多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度异质性的克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤。近年来，随着新药时代的到来和医疗技术水平的提升，提高了MM患者治疗积极性的同时也有效地延长了MM患者的生存，但是目前大多数MM患者仍面临着原发耐药和疾病复发的困境，经多线治疗后复发患者缺乏有效治疗方式且预后不良，迫切需要全新机制的药物以改善此类患者的治疗有效率和生存预后。

塞利尼索（selinexor，ATG-010）作为全球首个获得批准的口服型选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），针对全新的肿瘤治疗机制，以缓慢可逆的方式阻抑核输出蛋白1（XPO1），诱导肿瘤细胞凋亡，在临床试验中表现出良好的抗MM活性。基于塞利尼索独特的作用机制及丰富的临床试验数据，已被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发/难治性MM。值此之际，医脉通特邀北京积水潭医院血液科陆敏秋医生分享塞利尼索治疗MM的病例体会，鲍立教授对该病例进行点评！

MM一例

患者，男，48岁，既往病史无特殊，2014年11月，患者因“活动后腰痛及弯腰受限1月”于外院就诊，当时完善相关检查，影像学显示椎体的多发溶骨性破坏，初诊的诊断结果为MM。

患者初诊时基线特征：

· 血IgG 46.3g/L、κ轻链：5170mg/dl、骨髓示克隆性浆细胞29%，骨髓活检示浆细胞瘤。

· FISH提示1q21扩增阳性细胞占45%，IgH（14q32）重排阳性细胞占12.5%。

· G显带为复杂核型。

临床诊断：MM IgG-κ型，DS分期为IIIA期，ISS分期为II期

一线治疗

· 2014年11月至2015年10月

硼替佐米联合阿霉素和地塞米松（PAD）方案，共7程

4程后疗效评估达完全缓解（CR）

二线治疗

· 2016年3月至2016年7月

来那度胺联合环磷酰胺和地塞米松（RCD）方案，共3程；来那度胺联合环磷酰胺、地塞米松和脂质体阿霉素（RCAD）方案，共3程

疗效评估达非常好的部分缓解（VGPR）

· 2016年11月7日

第一次自体造血干细胞移植（ASCT）疗效评估达VGPR，微小残留病（MRD）阴性

移植后以RACD方案巩固4程，巩固后达CR，后续以来那度胺进行维持治疗

三线治疗

· 2018年10月至2019年8月

硼替佐米联合顺铂、多柔比星脂质体、环磷酰胺、依托泊苷和地塞米松（BDPACE）方案，共2程；BREPOCH方案，共2程，伊沙佐米联合伊布替尼和地塞米松（IZd）方案，共3程

疾病进展（PD），腰背疼加重

· 2019年6月3日

卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRD）方案，共2程

疗效评估达VGPR

四线治疗

· 2019年9月至2020年5月

KRD方案第3疗程后疾病进展，行第2次ASCT

疗效评估达VGPR，1个月后开始以达雷妥尤单抗（Dara）联合地塞米松维持治疗共5个月

五线治疗

· 2020年6月至2020年8月

吉西他滨和奥沙利铂（GEMOX）方案联合抗PD1单克隆抗体（替雷利珠单抗）治疗2月

疗效评估为PD

· 2020年8月7日

DARA联合吉西他滨、奥沙利铂、脂质体阿霉素和顺铂方案

行T6肿物放疗，放疗后T6肿物缩小

既往方案疗效总结

患者多线复发，多线化疗，两次移植，每次达到疗效后维持时间越来越短

六线治疗

· 2020年10月至2021年4月

塞利尼索联合泊马度胺和地塞米松（XPd）方案，共6程

2个疗程后，评估疗效达微小缓解（MR），C2的肿物缩小50%，血象恢复，血小板正常。

· 2021年1月22日因患者出现左肱骨远端病理性骨折伴肿物，在XPd方案的基础上加用达雷妥尤单抗联合化疗，因联合化疗后患者骨髓抑制严重，停用达雷妥尤单抗，继续XPd治疗，患者左肱骨远端肿物缩小，畸形愈合。

左：XPd治疗前第2颈椎出现的肿物；右：XPd治疗后颈椎病变缩小

塞利尼索用药剂量及疗效评估

总结

该患者为既往接受过5线治疗，且后线难治的MM患者，塞利尼索联合泊马度胺和地塞米松获得疗效，缓解维持6个月，是多线复发MM的有效治疗药物。

陆敏秋医生诊疗体会：

塞利尼索作为一种口服选择性核输出蛋白抑制剂，以缓慢可逆的方式特异性地阻抑XPO1，通过至少三条不同的通路介导发挥其独特的抗肿瘤活性。首先，塞利尼索在不阻碍核内转运的同时，能够阻断关键肿瘤抑制蛋白（TSP）的核外输出，致使TSP在细胞核中蓄积并活化，发挥肿瘤抑制功能；同时抑制致癌蛋白mRNA出核，减少癌基因蛋白mRNA在细胞质核糖体中翻译合成癌蛋白，降低胞浆内致癌蛋白水平；并且，塞利尼索可激活GR通路，恢复激素敏感性。塞利尼索联合小剂量地塞米松方案已被FDA批准用于治疗既往接受过至少4线治疗且其所患疾病对至少2种蛋白酶体抑制剂、至少2种免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体耐药的复发或难治性成人MM患者，为复发难治的MM患者带来更多治疗选择。

塞利尼索联合泊马度胺对MM的治疗具有协同作用，XPd方案治疗多线复发后MM患者获得良好疗效且不良反应可耐受。该患者已进行六线治疗，仍能获得疗效且稳定半年。

鲍立教授点评：

MM是一种浆细胞恶性增殖性疾病，随着新药时代的来临，免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂及CAR-T疗法的相继出现，自体造血干细胞移植在临床上的广泛应用，都为MM患者带来了更多的治疗选择，改善了患者生存。但是大多数患者的常规化疗方案仅能获得疾病短暂的缓解，多线治疗后复发的患者仍面临着耐药，没有有效药可选择的困境。因此，对于MM的治疗，亟需全新作用机制的药物以提高患者疗效。塞利尼索是全球首个针对肿瘤治疗全新机制的口服选择性核输出抑制剂，其抗肿瘤活性至少通过三条不同的通路介导，通过靶向XPO1阻止抑癌蛋白的核输出，从而抑制癌细胞分裂、诱导癌细胞凋亡、致使癌细胞停止分裂并最终死亡，同时不影响正常细胞的存活。基于独特的作用机制，塞利尼索与多种药物的联合也展现出显著的协同作用，加速肿瘤细胞的凋亡，其治疗方案目前已被国内外权威指南例如NCCN多发性骨髓瘤指南、CSCO恶性血液病诊疗指南、IMWG指南等优先推荐用于治疗复发难治性MM患者。

本病例患者既往接受5线治疗，2次移植，治疗缓解深度随着时间的推移而显著降低，缓解时间也在多线治疗多线复发后显著缩短。在考虑到患者多药耐药后，给予XPd方案化疗，1个疗程后患者颈部疼痛消失，2-3个疗程后，患者疗效评估达MR，C2肿物缩小50%，缓解时间长达6个月，疗效显著且安全性可控。使用含塞利尼索的方案治疗是全新靶向药物联合化疗的一次创新临床实践，为多线治疗，多线复发的MM患者带来了有效安全的新选择。

鲍立 教授

北京积水潭医院血液科 主任、主任医师、副教授

中国医药教育协会转化医学专业委员会 主任委员

北京围手术期医学研究会血液专业委员会 主任委员

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会 常务委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会 委员

北京市科委医疗卫生领域专家库 成员

陆敏秋 教授

北京积水潭医院血液科 副主任医师、医学博士

中国医药教育协会转化医学专委会 委员

北京围手术期医学研究会血液专业委员会 常委

中国医药教育血液专委会青委会 常委

中国女医师协会血液肿瘤分会 青年委员 

北京中西医结合学会第二届血液学专业委员会 委员

中国民族医药协会 理事

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)