如果说嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是血液肿瘤领域一种极具前景的治疗方法，那么CD19 CAR-T应该属于该领域，特别是在白血病领域，最具潜力的产品之一。早在2012年，尝试了各种疗法均无效的急性淋巴白血病（ALL）患者Emily作为一个标志性人物，在接受CD19 CAR-T细胞治疗后达到了长期的缓解，这一案例轰动了全球医学领域。从此，CAR-T疗法成为了人们眼中“神”一般的存在。

KTE-X19是一款靶向CD19的CAR-T细胞产品，在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）成人患者中展示出了高耐受率和可控的安全性。在刚刚结束的美国肿瘤协会（ASCO）年会上，公布了KTE-X19治疗成人R/R B-ALL患者的关键II期研究结果（ZUMA-3研究），我们特邀请北京大学人民医院黄晓军教授对该研究进行解读和点评。

ZUMA-3研究：KTE-X19在R/R B-ALL成人患者中显著获益

ZUMA-3研究共纳入符合标准的成人R/R B-ALL患者71例，局部评估需骨髓原始细胞高于5%、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0-1。中位年龄为40岁（范围为19-84岁），47%的患者既往接受过≥3种治疗；分别有45%、22%和42%的患者既往接受过贝林妥欧单抗（blinatumomab）、inotuzumab ozogamicin或异基因造血干细胞移植（allo-SCT）。经过化疗预处理后，患者接受单次KTE-X19输注。最终，所有患者都进行了白细胞分离，65例（92%）患者成功制造了KTE-X19。

该项研究的主要研究终点为独立中心评估的总体完全缓解率[完全缓解（CR）或血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）]。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）、流式细胞术检测的微小残留病（MRD）阴性率以及安全性。

ZUMA-3研究设计

截至2020年9月，中位随访16.4个月（范围为10.3–22.1个月），71例入组患者中，有55例成功接受了KTE-X19。CR/CRi率达到了71%（95%CI 57%-82%），其中56%的患者达到CR；15%的患者达到CRi；31%的缓解者有持续缓解。CR/CRi患者的MRD率是97%。在既往接受贝林妥欧单抗治疗的25例患者中，CR/CRi率是60%。

CR/CRi率

研究结果显示，中位DOR、RFS和OS分别为12.8个月（8.7–NE）、11.6个月（2.7–15.5个月）和18.2个月（15.9–NE）。在应答者中，中位RFS和OS分别为14.2个月（11.6–NE）和未达到（16.2–NE）。10例患者（18%）在接受KTE-X19输注后中位98天接受了序贯的allo-SCT。在未接受allo-SCT时，中位DOR保持不变。

中位DOR（未序贯allo-SCT及序贯allo-SCT）

中位OS及RFS

不良事件（AE；n=8）和不合格（n=4）是入组患者未接受KTE-X19输注的最常见原因。95%的患者发生了≥3级AE，最常见的≥3级AE是贫血（49%）和发热（36%）；24%的患者发生了≥3级细胞因子释放综合征（CRS）；25%的患者发生了神经系统事件，这两种副作用的产生通常是可逆的。2例患者发生了5级KTE-X19相关事件（脑疝，n=1；脓毒性休克，n=1）。CRS和神经系统事件发生的中位时间分别为5天和9天，中位持续时间分别为7.5天和7天。持续应答的患者在截至第9个月时无法检测到CAR-T细胞。

ZUMA-3研究表明，KTE-X19在既往接受过大量治疗的R/R B-ALL成人患者中显示了显著的临床获益，缓解患者尚未达到中位OS，安全性可管理。

黄晓军教授：ZUMA-3研究验证了KTE-X19在成人ALL患者中的变革潜力

ALL是一种侵袭性血液肿瘤，也可累及淋巴结、脾脏、肝脏、中枢神经系统和其他器官。目前，临床上复发或难治性ALL成人患者的生存率仍然很低，其中B-ALL是ALL中最常见的类型，并且与其他类型的ALL相比，B-ALL患者的治疗结局通常较差。

在ALL治疗领域，CAR-T细胞治疗已经取得重大突破，ZUMA-3研究以大规模多中心方式评估了CAR-T治疗成人R/R B-ALL患者的疗效，今年ASCO上公布的最新数据令人震撼。

临床中，经过多线治疗的B-ALL成人患者在治疗中面临着重重困境，ZUMA-3研究正在试图解决这部分患者的问题。在ZUMA-3研究的关键II期部分，入组了71例复发或难治性疾病患者。在接受治疗的55例患者中，有47%的患者曾接受过3种或3种以上疗法。

我们惊喜地看到，接受KTE-X19单次输注治疗后，有71%的患者达到CR/CRi，31%的患者在数据截止时持续缓解。高达97%的缓解患者有深度分子缓解，MRD为阴性，且所有缓解患者的中位OS尚未达到。在25例接受过blinatumomab（CD19-CD3双特异性BiTE免疫疗法）治疗的患者中，CR/CRi率依然可以高达60%，疗效值得认可。对于CR/CRi患者，后期是否进行allo-SCT，对患者的无复发生存时间没有显著影响。值得注意的是，对于高龄（≥65岁）患者以及allo-SCT复发患者，也能获益于KTE-X19治疗，KTE-X19有望为这些目前绝对难治的患者提供新的治疗手段。

现阶段，CAR-T仍是一种较新的治疗手段，临床医生在关注疗效的同时也很关注安全性。不同于传统免疫治疗的不良反应，CAR-T的AE更多聚焦于CRS和神经毒性。在ZUMA-3研究中，虽然有95%的患者发生了≥3级AE，但最常见的是贫血（49%）和发热（36%）。≥3级CRS和神经毒性事件分别发生在24%和25%的患者中，该AE经治疗后逆转。所有患者在回输9月后，均不能再检测到CAR-T细胞。相信ZUMA-3研究出色的安全性数据，会进一步坚定临床医师使用KTE-X19的信心。

在CR/CRi患者中，研究者没有检测到长期存活的CAR-T细胞，也未观察到allo-SCT对患者生存的进一步改善作用，这提示，对于CR/CRi患者，探寻患者长期生存的生物标记物尤为重要。同时，是否/何时进行allo-SCT也需要进一步探索。实际上，CAR-T和allo-SCT均属于细胞治疗，而CAR-T可被称为精准的细胞治疗，二者相互补充、各有特点。

今年ASCO年会更新的数据，验证了ZUMA-3研究II期部分观察到的缓解率，以及KTE-X19在成人ALL患者中的变革潜力。2020年，KTE-X19获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗先前接受过2种或多种系统疗法的复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）成人患者。KTE-X19成为了是第一个被批准治疗R/R MCL的CAR-T疗法。同样我们相信，在R/R B-ALL领域，KTE-X19也会为患者带来变革性的疗效，并改变临床实践。

CAR-T不只是一种药物，更是一个平台、一种新的治疗方式。在未来，人源化、双靶点及多靶点CAR-T的出现会对整个血液肿瘤领域带来怎样的变革，这是非常值得期待的。

黄晓军 教授

博士生导师，教授，北京大学人民医院血液病研究所所长，血液病专家

国家血液系统疾病临床医学研究中心负责人

国家基金委创新群体、科技部、教育部创新团队带头人

国家重点学科、国家临床重点专科负责人

兼任亚太血液联盟常委会主任

第四届中国医师协会血液科医师分会会长

中国医疗保健国际交流促进会血液学分会主任委员

第九届中华医学会血液学分会主任委员

美国血液学会国际常委会委员

国际白血病比较研究组织（IACRLR）全球委员会委员。

主持“国家重点研发计划”“863”项目、国自然“杰青”、重点项目等国家级课题；以通讯或第一作者发表SCI论文300余篇，包括New Engl J Med、Lancet Oncol、J Clin Oncol、Blood、Leukemia、BBMT和BMT等，入选2014-2018年中国高被引学者榜单（医学）；移植领域的相关成果被美国、英国骨髓移植协会、美国国家癌症研究所等共28项国际指南或共识引用；排名第一获国家科技进步二等奖2项、省部级一等奖4项、何梁何利科学技术与进步奖，吴阶平医药创新奖。

任《中华血液学杂志》总编辑、British Journal of Haematology副主编，Journal of Hematology and Oncology副主编,Chin Med J（Engl）副主编,Annals of Hematology高级编委；Blood，BMT及Blood Reviews的Editorial Board。牵头制定17项指南/共识，培养博士后7名、博士生60名，硕士生10名，北京市拔尖人才2名、科技新星1名，省级突贡专家1名。

参考文献：

[1]Abstract#7002：Phase 2 results of the ZUMA-3 study evaluating KTE-X19,an anti-CD19 chimeric antigen receptor(CAR)T-cell therapy,in adult patients(pts)with relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia (R/R B-ALL).

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