乳腺癌已超越肺癌，成为全球第一大肿瘤，而中国乳腺癌患者中约60%为HR+/HER2-型。这些患者可从内分泌治疗中获益，但约30%的患者会出现原发内分泌治疗耐药，约30%初治有效患者在10年内继发耐药，寻求内分泌治疗耐药破解之道势在必行。2021全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会以“线上+线下”形式，于4月9日至4月10日在北京顺利召开。会中，西安交通大学第一附属医院杨谨教授分享了乳腺癌内分泌治疗靶向联合策略，让我们跟随杨教授学习如何识别适合新药的亚组人群，进行有效地排兵布阵。

传统内分泌治疗药物包括芳香化酶抑制剂（AI）、雌激素受体调节剂，随着对雌激素受体通路的理解，一系列靶向药物在临床研究中被研发，如CDK4/6抑制剂—哌柏西利（Palbociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）、Ribociclib，PI3K抑制剂，HDAC抑制剂，mTOR抑制剂，CDK2/7抑制剂等。

CDK4/6抑制剂——中流砥柱 首选优选

过去十年中，根据无进展生存期（PFS）阳性结果，mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂和PI3K抑制剂陆续获批用于临床实践。随着总生存期（OS）数据的进一步成熟，以CDK4/6抑制剂为代表的靶向药物呈现了OS显著获益结果。国内外指南中，内分泌单药治疗推荐等级逐渐下降，内分泌联合靶向已成为主流选择。

CDK4和CDK6是细胞周期的关键调节因子，CDK4/6抑制剂可阻滞细胞从G1期进入S期，阻断细胞周期进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。一系列CDK4/6抑制剂联合非甾体类AI（NSAI）或氟维司群的临床试验表明，CDK4/6抑制剂联合内分泌一线/二线治疗提高了晚期乳腺癌的PFS和OS，表明了该方案的显著优势。

中国人群数据与国际数据是否存在差异？

MONARCH plus研究（NCT02763566）回答了这个问题。该研究是由江泽飞教授和胡夕春教授牵头的一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，其中超80%的入组患者来自中国人群。该研究分为A、B两个队列，纳入两类不同人群。

队列A纳入未接受过系统性治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2:1随机接受阿贝西利+来曲唑/阿那曲唑或安慰剂+来曲唑/阿那曲唑治疗。结果显示，阿贝西利联合NSAI显著延长患者PFS（未达到vs14.7个月，HR=0.499，95% CI 0.346-0.719，P=0.0001），该数据与MONARCH 3研究数据一致。同时，2020年CSCO大会公布的数据显示，阿贝西利联合内分泌治疗显著提高伴有内脏转移中国晚期乳腺癌患者的PFS（22.32 vs 13.28个月，HR=0.502,95% CI 0.307-0.820），该数据同样与MONARCH 3研究数据保持一致。

队列B纳入既往接受内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2:1随机分配接受阿贝西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗。结果显示，阿贝西利联合氟维司群可延长内分泌耐药患者的PFS（11.5 vs 5.个月，HR=0.376，95% CI 0.240-0.588，P＜0.0001），对于原发/继发性耐药患者的PFS风险降低超过50%。

CDK4/6抑制剂联合NSAI或氟维司群，孰优孰劣？

PAPSIFAL研究对比了哌柏西利联合来曲唑或氟维司群的疗效。结果显示，两组PFS并无差异，但对于既往接受AI治疗的患者，哌柏西利联合氟维司群似乎有一定程度获益。同时，2020年ESMO OPEN杂志公布的一项Meta分析表明，在内分泌治疗敏感人群中，以PFS和OS为双终点，CDK4/6抑制剂联合氟维司群疗效均优于联合AI；在内分泌耐药人群中，以PFS为终点，CDK4/6抑制剂联合氟维司群优于AKT抑制剂联合氟维司群，以OS为终点，二者均较优。

德国AGO指南HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗路径推荐中，基于术后辅助内分泌治疗方案来选择CDK4/6抑制剂联合AI还是氟维司群。若既往接受过他莫昔芬（TAM）治疗，则优选联合AI；若既往接受过AI治疗，则优选联合氟维司群。今年的CSCO指南中，同样强调了按照既往内分泌治疗方案来选择CDK4/6抑制剂联合治疗方案。

指南推荐，对于TAM治疗失败患者，CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群作为Ⅰ级推荐；对于AI治疗失败患者，氟维司群+CDK4/6抑制剂为Ⅰ级推荐。基于Monarch plus研究数据，阿贝西利联合氟维司群为1A推荐，哌柏西利联合氟维司群为2A推荐。对于未经内分泌治疗患者，新增氟维司群+CDK4/6抑制剂方案。

CDK4/6抑制剂进展后，是更换另一种CDK4/6抑制剂，还是换用PI3K/AKT/mTOR抑制剂，或更换其他策略？目前暂无更换另一种CDK4/6抑制剂的循证医学证据，一项美国小样本研究对哌柏西利耐药患者再尝试了后续阿贝西利治疗，显示出一定的OS和PFS疗效。

PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂——旁路哨兵 克服耐药

PI3K抑制剂

既往泛PI3K抑制剂毒性较大，疗效不尽人意。SOLAR-1研究对比了PI3Kα亚型的新型抑制剂Alpelisib+氟维司群与安慰剂+氟维司群用于内分泌耐药的PI3KCA突变队列和野生型队列的疗效。结果显示，在PI3KCA突变队列中，Alpelisib组PFS显著延长（11.0 vs 5.7个月），尽管OS延长7.9个月无统计学差异，但在肺和/或肝转移患者中，Alpelisib组显著改善OS。同时，该研究显示，38%的患者PI3KCA血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）为阴性，采用下一代测序（NGS）或者聚合酶链反应（PCR）检测组织PI3KCA状态，结果呈阳性，而这类患者获得更长的PFS。因此，提示我们PI3KCA ctDNA阴性患者可以适当补充组织PI3KCA检测，帮助筛选优势人群。

BYLieve研究评估了Alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群治疗进展的HR+/HER2-、PIK3CA突变乳腺癌患者的疗效。结果显示，A队列中，Alpelisib联合氟维司群用于CDK4/6抑制剂+AI治疗进展患者，6个月存活且无进展生存率为50.4%，且与SOLAR-1研究的肿瘤退缩模式一致；B队列中，Alpelisib联合来曲唑用于CDK4/6抑制剂+氟维司群进展患者，6个月存活且无进展生存率为46.1%，中位PFS达5.7个月。另外，高血糖、皮疹和腹泻均为Alpelisib的预期不良事件（AE），可预测、可管理。

AKT抑制剂

FAKTION研究表明，AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群可显著改善既往AI复发/进展患者的PFS，且独立于PAM通路活化状态。尽管OS数据尚不成熟，但其HR值与PFS的HR值相当，结果值得期待。

mTOR抑制剂

BOLERO-2研究表明，在NSAI治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者中，依维莫司联合依西美坦可显著延长PFS，但OS无获益，且无法基于PI3KCA基因突变状态筛选优势人群。

HDAC抑制剂——表观遗传 国产原创

HDAC抑制剂可克服内分泌耐药。2020年公布的E2112研究数据提示，恩替诺特联合依西美坦未提高既往NSAI治疗后进展患者的PFS和OS，可谓折戟沉沙。
与之不同的是，由江泽飞教授牵头的ACE研究中，国内原创新药西达本胺联合依西美坦取得了令人鼓舞的阳性结果。该研究与E2112研究相比，覆盖人群更加前线，结果显示西达本胺联合依西美坦显著延长患者PFS。

根据ACE研究的阳性数据，2021年指南中，将HDAC抑制剂直接标注为西达本胺。指南建议，对于TAM治疗失败的患者，AI+西达本胺为Ⅰ级推荐；对于NSAI治疗失败患者，甾体类AI+西达本胺为Ⅰ级推荐。

最后，杨教授谈到，在HR+/HER2-乳腺癌治疗中，内分泌靶向联合策略可谓强强联合。新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）、PROTACS-蛋白降解靶向嵌合体、FGFR抑制剂等药物初露锋芒、不断涌现，为HR+/HER2-乳腺癌治疗呈现全新蓝图，有待进一步验证。

小结

在HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌靶向联合策略中，CDK4/6抑制剂的“三驾马车”已成为标准治疗选择；PAM通路中PI3K/AKT/mTOR抑制剂各显神通，值得期待；西达本胺作为国产原研新药，展示了其有效结果；其他靶向药物层出不穷，有待验证。如何有效地结合靶向治疗药物，选择适宜人群？国际HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗路径推荐引发思考，基于组织NGS及ctDNA检测精准筛选优势人群将是未来方向。对乳腺癌内分泌联合靶向治疗的探索，我们依然在路上！

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