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时光如梭，2020年已成为过去。回顾过去这一年，免疫治疗正以蓬勃发展之态势席卷整个肿瘤领域，并在多个瘤种取得了长足进步。医脉通特邀解放军第960医院王宝成教授分享了免疫治疗药物现状、免疫治疗模式及潜在生物标志物的相关进展与未来方向。
医脉通：2020年免疫联合治疗突破了多个癌种的治疗瓶颈，您如何评价免疫治疗现阶段的发展，肿瘤治疗的春天是否已经到来?
王宝成教授：2018年，首个免疫治疗药物在中国大陆上市，近年来逐渐取得了深入和广泛的发展。呈现出如下几个特点：第一个特点：适应证快速拓展，
第二个特点：免疫检查点抑制剂联合治疗使患者进一步获益。与单药相比，联合放疗、化疗、抗血管生成药物、免疫治疗以及微创等方案均大幅度提高了免疫治疗疗效。
第三个特点：免疫检查点抑制剂能为获益患者带来长期生存。用药两年之后，既使停药，患者仍能获得长期的生存获益。
第四个特点：免疫治疗突破了多个瘤种的治疗瓶颈，与传统治疗相比，免疫治疗更为优越，成为多个瘤种的一线首选治疗方案。例如，在黑色素瘤、淋巴瘤，非小细胞肺癌等领域的疗效已然优于传统放化疗。另外，在肝癌、小细胞肺癌、头颈部肿瘤以及尿路上皮癌等瘤种中也取得了较好的进展。
第五个特点：无化疗方案即单用免疫治疗，或免疫联合治疗在某些瘤种中的疗效明显优于传统化疗方案，而且生存获益非常好。
第六个特点：新型免疫检查点抑制剂在不断研发中，例如靶向TIM-3、LAG-3、TIGIT等新靶点的新型免疫检查点抑制剂，目前均取得了较好的疗效，也正是由于免疫治疗取得的优异临床疗效，使其在很多晚期恶性肿瘤的治疗中承担起一线治疗方案和首选治疗方案的使命，这改变了既往肿瘤治疗的格局，也更新了临床医生的理念。同时，相关免疫治疗方案也被写入国际国内权威指南，被纳入国际国内医保，多方面呈现了肿瘤治疗的新格局。因此，免疫治疗大幕徐徐拉开，春风已拂面，春天正向我们走来。
医脉通：目前已经探索了多种免疫联合治疗的模式，如免疫联合化疗、联合放疗、联合靶向治疗、联合抗血管生成药吴或双免疫联合治疗，从作用机制和临床应用的角度，哪种联合方式能够取得更好的疗效？如何为患者选择更个体化的治疗方式？
王宝成教授：目前我们提及的免疫治疗即免疫检查点抑制剂的治疗，其主要通过解除抑制肿瘤免疫反应的状态，使免疫细胞功能正常化，从而恢复机体的抗肿瘤作用。但不幸的是，大部分患者对免疫检查点抑制剂原发性耐药，即对免疫检查点抑制剂不敏感，为了解决该问题我们必须采用两种措施：第一，需筛选出敏感人群，这部分患者仅使用单药就可获得明显疗效。第二，协同抗肿瘤——免疫联合其他治疗方案的使用将最终扩大免疫治疗的受益人群。临床就诊的患者多数属于后者，因此联合治疗的意义不言而喻。各种联合治疗模式的原理和意义也不尽相同：第一类，破坏肿瘤细胞，使之释放出更多的抗原物质而激活机体的抗肿瘤免疫反应。例如放疗、化疗等；第二类，有些联合治疗改善了抗原提呈细胞的功能；第三类，抑制肿瘤血管的生成，例如抗血管靶向治疗；第四类，改变肿瘤免疫抑制性微环境。总体上，联合治疗可以发挥“1+1＞2”的作用。
临床实践中具体采用哪种联合方式，需要根据不同瘤肿、不同患者状态、不同肿瘤分期等多种因素进行综合考量。目前没有规定标准评估联合治疗模式的优劣，更符合患者具体情况的联合治疗方案是更好的选择。
例如，对于目前发病率和死亡率最高的晚期非小细胞肺癌，若患者为驱动基因阴性，且相关生物标志物表达较高，临床医生会推荐免疫单药治疗，或者是免疫双药治疗。对这部分患者来说，免疫治疗的疗效较好，且毒副反应相对低，同时用药少费用也就相对减少。若相关生物标志物表达较低，或呈阴性，临床医师会推荐免疫治疗联合化疗、放疗等方案。对于既往接受过一线免疫治疗且耐药的患者，临床医生可能会推荐免疫治疗+化疗+抗血管生成药物等多药联合方式。对于局部晚期非小细胞肺癌，临床医生会推荐同步放化疗序贯免疫治疗。
在中国发病率和死亡率非常高的原发性肝癌患者中，对于不可切除或晚期患者或手术后复发患者，一般情况下临床医生会推荐免疫治疗+抗血管生成治疗，必要时还可以再联合局部治疗，包括射频消融或微波消融治疗等。
各类免疫治疗药物不能简单、随意地进行置换，适应证外推是不合理也不允许的，免疫治疗药物的使用一定要基于对应临床研究证据，需符合循证医学标准。需在批准的适应证中选择符合患者个体条件的治疗方案。
医脉通：进一步提高免疫治疗的提高疗效，减少免疫治疗相关不良反应是未来的研究重点，因此亟需更加清晰的肿瘤免疫治疗生物标志物作为靶标或检测及评价指标，免疫治疗生物标志物有何进展？
王宝成教授：随着免疫治疗的深入开展，短短两年多时间里，我们发现了一个明显变化：即临床医生从最初的注重临床疗效，转向注重安全性，这是非常可喜的变化，说明临床医生对免疫治疗的理解和把握已更加深入和成熟。
无论疗效还是安全性，都与免疫治疗相关生物标志物密切相关，目前与免疫治疗相关的生物标志物主要有两大功能：一是，用于筛选免疫治疗优势人群；二是，预测可能发生的毒性反应、种类以及发生时长。另外，生物标志物对临床指导也有不同的作用。对治疗方案选择依赖性比较强的指标，被称为伴随诊断标志物；而指导价值相对较低，但具有一定的参考意义的生物标志物，被称为补充诊断标志物。
总体上，今年标志物研究领域进展涵盖了两方面：一是正向标志物，即标志物表达与免疫治疗疗效呈正相关；相比之下，负向标志物高表达可能与免疫疗效呈负相关，或与毒副反应增大或耐药或超进展相关。
关于正向标志物研究。大家熟悉的是PD-1/PD-L1、错配修复基因缺陷、其他免疫检查点包括CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VSITA、BTLA、TIGIT等的表达，这些标志物高表达可能与免疫治疗疗效提高相关。第三，从基因水平看，例如肿瘤突变负荷（TMB）、新抗原负荷（TNB）、MSI-H等。还有些基因我们可以了解一下，例如，KRAS、P53、ATM等基因突变。第四，免疫微环境相关的生物标志物，例如T细胞克隆性改变、
负向标志物也有不少，首先是免疫微环境方面的标志物，例如大家都比较熟悉调节性T细胞Treg、抑制性巨噬细胞、髓源性抑制细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比值以及TGF-β等。第二，基因水平的生物标志物，比较受关注的是HLA-I类等位基因杂合性缺失（LOH）、ALK重排、ROS重排、PTEN、EGFR、MET、STK11等突变。第三，与超进展相关的生物标志物，例如CCND1、FGF19、FGF3/4、MDM2/4基因扩增。另外,还有一些生物标志物与耐药相关，例如JAK1和JAK2突变、B2M突变等，另外还有Wnt信号通路相关突变等。这些都是研究比较多、相对更受关注的靶点。
更重要的是，免疫检查点抑制剂潜在生物标志物的以下几个方面需要关注。第一，需要关注靶点的评估，主要指通过这些标志物来检测治疗性抗体分子靶点的分布和存在。第二，反映肿瘤内在特点，以体现免疫治疗肿瘤突变状态等特点。第三，识别肿瘤微环境状态，以评估肿瘤相关免疫细胞，包括炎症细胞、其他基质细胞的组成和功能状态。第四，体现机体或宿主的特征，包括患者的免疫状态，基因
最后，需要最后强调以下三点：
第一，由于机体状态在肿瘤生长以及治疗过程中有很大变化，因此生物标志物检测不能一劳永逸，要动态跟进。
第二，需要强调的是，单一指标很难反映全貌，多指标综合检测能够进一步接近或者反映肿瘤免疫治疗的本质。
第三，多指标检测通常会出现自相矛盾的结果，我们称之为复合型结果，即同一个患者可能会同时出现正向和负向标志物检测结果，这种情况下，需要进一步进行探索，以揭示其存在的意义，并制定临床上相应的策略。
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