编辑：小园XY

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免疫治疗已变革晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。目前，帕博利珠单抗和阿替利珠单抗是高表达PD-L1 NSCLC患者的优先治疗选择。但大多数患者并不能从PD-1/PD-L1单抗中获益。因此，目前仍需要新型的联合治疗策略。周彩存教授团队和任胜祥教授团队开展了一项Ib/II期研究，旨在评估阿帕替尼+卡瑞利珠单抗用于晚期NSCLC的疗效。近日，研究者公布了初步研究结果，结果发表在《Clinical Cancer Research》。

01研究背景

既往研究显示，VEGF或VEGF-2抑制剂可促进细胞毒T细胞进入肿瘤细胞，降低免疫抑制细胞因子水平，并抑制调节性T细胞的增殖。因此，VEGF或VEGF-2抑制剂与免疫检查点抑制剂联合可能有协同抗肿瘤作用。

既往研究显示，贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+化疗在转移性非鳞状NSCLC中显示出一定的疗效。在两项I期研究中，雷莫芦单抗或乐伐替尼+帕博利珠单抗在NSCLC的后线治疗中显示出一定疗效。

卡瑞利珠单抗是一种新型IgG4-κ PD-1抑制剂。在中国已获批用于霍奇金淋巴瘤的三线治疗。此外，卡瑞利珠单抗+化疗在晚期非鳞状NSCLC患者中已显示出客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）的改善。阿帕替尼已在中国获批用于晚期胃癌的三线治疗。

基于此，周彩存教授团队和任胜祥教授团队开展了一项Ib/II期研究，旨在评估阿帕替尼+卡瑞利珠单抗用于晚期NSCLC的疗效。近日，研究者公布了初步研究结果。

02研究方法

这是一项在中国26个地区开展的开放标签、多中心、多队列Ib/II期临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼用于晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究分两个阶段，剂量扩增Ib期旨在评估药物的耐受性、安全性和药代动力学，并确立了II期研究推荐剂量（RP2D）。剂量扩增阶段进一步评估联合治疗（RP2D）的疗效和安全性。

符合条件患者为18~70岁，组织学或细胞学确认为复发或转移性NSCLC，且既往至少接受过一种含铂化疗并发生疾病进展。其他关键入组标准包括无EGFR/ALK突变、ECOG评分0或1、合适的器官功能、预期寿命至少3个月、既往未接受过免疫治疗。

剂量递增阶段和剂量扩增阶段的主要终点分别为安全性和ORR。

03研究结果

2017年3月21日至2018年10月11日期间，研究共纳入105例晚期非鳞状NSCLC患者。入组患者接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗（图1）。所有患者既往均接受过化疗，未接受过免疫治疗。患者中位年龄为58岁，59%患者为目前或曾经吸烟者，PD-L1阴性患者占62.9%，PD-L1 TPS ≥50%占2.9%。21.9%患者接受过 2线及以上系统治疗，25.7%患者转移累及至两个器官以上。

图1 研究设计图

2020年4月10日，数据截止时，中位随访时间为15.2个月，仍有14.3%患者在接受治疗。

在全分析集（FAS）中，1例（1%）患者为确认的完全缓解（CR），28例（26.7%）患者为部分缓解（PR），48例（45.7%）患者疾病稳定（SD）（表1）。在疗效可评估人群（n=94）中，74.5% （70/94）患者靶病灶缩小（图2A），确认的ORR为30.9%。中位至缓解时间为1.9个月，中位缓解持续时间（DOR）为12.6个月。数据截止时，有34.5%（10/29）患者仍在缓解（图2B）。77例患者达到疾病控制，DCR为81.9%，临床获益率（CBR）为52.1%。

表1 疗效分析

图2 由研究者评估联合治疗的疗效分析和生存分析

中位PFS为5.7个月（图2C），中位总生存期（OS）为15.5个月，12个月OS率为57%（图2D）。

86.7%（91/105）患者PD-L1表达可检测。PD-L1阳性（n=25）和阴性（n=66）患者的ORR无明显差异（36.0% vs. 22.7%，P= 0.20，图3A），两亚组的DCR类似，分别为72.0% 和71.2%，两组的中位DOR分别为未达到和13.4个月，中位PFS分别为6.8个月和5.1个月，中位OS分别为未达到和11.4个月（P=0.1）（图3C和F）。

图3 PD-L1、TMB和STK11/KEAP1突变分层的亚组分析结果

46例患者的肿瘤突变负荷（TMB）水平可评估，中位TMB为8.21mut/Mb。与低TMB水平相比，高TMB水平患者的ORR并未得到改善（29.2% vs. 36.4%，P= 0.60）（图3A），PFS和OS也未改善（图3D和G）。

在46例患者中，14例患者携带STK11或KEAP14突变。4例患者为STK11 突变，7例患者为KEAP1突变，3例患者存在两种突变。与STK11/KEAP1野生型患者相比（28.1%），STK11或KEAP1突变患者的ORR为42.9%（P=0.33，图3A）。STK11或KEAP1突变与TK11/KEAP1野生型患者的DCR分别为92.9%和65.6%（P=0.053，图3B），中位PFS分别为9.4个月和5.3个月（P= 0.64），中位OS分别为17.9个月和未达到（P= 0.69，图3E和H）。

最常见3级及以上不良事件为高血压(19例[18.1%])、掌跖红血球感觉障碍综合征(14例)、γ-谷氨酰基转移酶升高(10[9.5%])、蛋白尿(8[7.6%])和肝功能异常(7 [6.7%])。

04研究结论

这项Ib/II期研究显示，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗在化疗进展后的晚期非鳞状NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。STK11/KEAP1突变患者可能从该联合治疗中获益更多。

参考文献：

Zhou C, Wang Y, Zhao J, Chen G, Liu Z, Gu K, Huang M, He J, Chen J, Ma Z, Feng J, Shi J, Yu X, Cheng Y, Yao Y, Chen Y, Guo R, Lin X, Wang ZH, Gao G, Wang QR, Li W, Yang X, Wu L, Zhang J, Ren S. Efficacy and biomarker analysis of camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced non-squamous NSCLC previously treated with chemotherapy. Clin Cancer Res. 2020 Dec 15:clincanres.3136.2020. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3136. Epub ahead of print. PMID: 33323401.

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