受新冠肺炎疫情的影响，2020年5月29日～31日，一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次以线上虚拟会议的形式举办。本次盛会中，Entrectinib有两项研究结果公布，引起了业内的广泛关注。医脉通精选了Entrectinib跨瘤种治疗融合基因阳性实体瘤的研究数据，并邀请复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任胡夕春教授进行点评，以飨读者！

ASCO数据更新

1. Entrectinib在NTRK融合阳性（NTRK-fp）实体瘤患者中的疗效及安全性¹

在对3项1/2期研究的成年患者进行的综合分析中，由盲法独立中心评审（BIRC）根据RECIST v1.1评估疗效。主要终点是总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。次要终点包括无进展生存（PFS）、总生存（OS）、在基线有/无中枢神经系统（CNS）疾病患者中的疗效以及安全性。

共74例晚期/转移性NTRK-fp实体瘤患者可评估。中位生存随访时间为14.2个月。BICR ORR为63.5%，5例患者达到完全缓解。中位BICR DOR为12.9个月；中位PFS为11.2个月；中位OS为23.9个月。对于基线无CNS转移的患者（n=58），BICR ORR为63.8%，中位DOR为12.9个月。在基线伴有CNS转移的患者中（n=16），BICR ORR为62.5%，中位DOR为6.0个月。

按肿瘤类型列出的每个BICR最佳的个体应答

安全性与之前的报道一致。最常见的≥3级治疗相关AEs是体重增加（8例，7.1%）、贫血（8例，7.1%）和疲劳（7例，6.2%）。

此次更新的结果显示，无论是否伴有脑转移，Entrectinib治疗 NTRK-fp 实体瘤患者均具有显著的临床意义和持久的全身应答。当基线伴有CNS转移时，显示出具有临床意义的持久颅内反应率。

2. STARTRK-NG试验：Entrectinib在儿童和青少年复发/难治性实体瘤（包括原发性CNS肿瘤）中的最新数据²

1/2期STARTRK-NG试验（NCT02650401）评估了Entrectinib用于21岁以下的复发/难治性实体瘤（包括原发性CNS肿瘤）的儿童和青少年患者的疗效。在确定所有患者的推荐剂量为550mg/m2/天后，开始招募基因融合阳性（NTRK1/2/3和ROS1）的CNS/实体瘤患者以扩大研究队列。

截止至2019年7月1日，共有35例患者（4.9个月-20岁；中位年龄7岁）接受Entrectinib治疗并进行疗效评估。基因融合阳性患者的ORR为76%（13/17），其中原发性CNS肿瘤为70% （7/10），颅外实体瘤为86% （6/7）。

最常见的不良事件为贫血（3/4级4例[12%]；所有级别18例[53%]）和体重增加（3/4级7例[21%]；所有级别17例[50%]）。值得特别关注的不良事件包括体重增加、神经毒性和骨折。

Entrectinib在儿童和青少年患者中的总体安全性数据与既往观察结果一致，其在融合阳性的中枢神经系统肿瘤和颅外实体肿瘤中疗效显著，尤其在高级别的胶质瘤中尤其突出。

专家点评

在不同的肿瘤中，如果存在相同的靶点，就可以使用同一个药物治疗，这就叫做跨瘤种治疗。近年来，针对NTRK融合基因的跨瘤种治疗取得了非常大的进步。NTRK基因融合主要有NTRK1、2、3基因融合三种类型。针对NTRK融合阳性的肿瘤，目前FDA已经批准两种靶向治疗药物——Larotrectinib和Entrectinib。在这两种靶向治疗药物问世后，对于存在NTRK融合的患者，不论何种肿瘤，其预后均可得到显著改善。

在今年的ASCO会议上，公布了关于Entrectinib的最新研究结果。相对于早期报道，现在结果更加成熟了。Entrectinib治疗的患者ORR达到63.5%，中位PFS为11.2个月，接近1年，中位OS达到2年左右，这是一个非常大的进步，既往这类患者对常规化疗的效果不佳，预后非常差。

Larotrectinib和Entrectinib这两种靶向药物，存在一定的差异。从临床研究的设计来看，首先，两药的临床试验入组人群不同，在用于申报FDA的NDA的数据中，Larotrectinib入组的儿童患者较多，但在Entrectinib第一次汇总分析结果中基本上没有纳入儿童患者。其次，临床前试验发现，Entrectinib能透过血脑屏障，对CNS转移的患者有效，所以在2期临床试验中，入组了约22%有CNS转移的患者，研究证实了Entrectinib对NTRK融合的CNS（原发和转移）疾病患者的疗效。

从作用机制来看，Larotrectinib对P-gp亲和力强，在中枢神经系统中停留时间有限；而Entrectinib并非P-gp底物，它可以穿透血脑屏障，并在中枢神经系统中大剂量暴露。目前公布的数据表明，Entrectinib比Larotrectinib更容易进入CNS，对于CNS转移的患者，达到了62.5%的ORR，这是一个非常大的进步。

对于NTRK基因，我们需要区分基因突变与基因融合，靶向治疗对于基因突变是无效的，只有基因融合的患者才能接受Entrectinib靶向治疗。

复旦大学附属肿瘤医院由我牵头的全国多中心临床试验正在开展，对于存在NTRK基因融合的患者，可以接受Entrectinib靶向治疗。对于这类患者，参加临床试验是最好的选择。

Entrectinib前期数据回顾

Entrectinib在晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者中的应用³

本研究对三项正在进行的1-2期试验（ALKA-372-001，STARTRK-1和STARTRK-2）的关键数据进行了综合分析，评估Entrectinib治疗NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合的转移性或局部晚期实体瘤患者的疗效与安全性。主要终点为盲法独立中心评审评估的ORR及DOR。

截止2018年5月31日，中位随访12.9个月，在54例可评估疗效的患者中， 31例（57%）达到客观缓解，其中4例（7%）完全缓解，27例（50%）部分缓解。中位DOR为10个月。

在安全性评价人群中，最常见的3-4级治疗相关不良事件是体重增加（NTRK融合阳性人群中为7/68 [10%]，总体人群中为18/355 [5%]）和贫血（两组人群中分别为8[12%]和16[5%]）。最常见的严重治疗相关不良事件是神经系统疾病（两组人群中分别为3/68 [4%]，10/355 [3%]）。未发生与治疗相关的死亡。

参考文献：

1.Rolfo C, et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive (NTRK-fp) Solid Tumors: An Updated Integrated Analysis. 2020 ASCO Annual Meeting.

2.Ami V. Desai, et al. Updated entrectinib data in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors, including primary CNS tumors. 2020 ASCO Annual Meeting.

3.Doebele RC, et al. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-282.

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