作者：张 恒， 宋
IGRT 使用先进的医学影像学技术，如CT 和MRI，来获取患者内部器官和病变组织的高分辨率影像。这些影像不仅可以帮助医师准确定位肿瘤的位置和形态，还可以实时监测器官的移动和形变，从而提供更精确的治疗计划和实施过程。随着IGRT 的不断发展，基于影像+ 人工智能的影像组学逐渐成为放疗领域中新的焦点，开始出现影像组学引导放疗的概念。影像组学引导放疗是一种将医学影像和先进的人工智能算法相结合的方法，旨在对患者放疗过程进行个体化和精确化的监测和实施。通过利用各种模态影像信息，再结合机器学习模型，可以更好地理解病变的内部结构，从而实现引导放疗各过程。
本文旨在系统深入地阐述影像组学在放疗中的研究现状，包括(1)从放疗角度介绍影像组学的标准实现流程，以期给本领域潜在研究人员提供全面的了解；(2)影像组学在放疗领域近年来的技术发展，从最初的传统影像组学到目前最为火热的生境影像组学；(3)影像组学在放疗中的临床应用，临床分期、指导靶区分割和优化放疗计划、疗效预测和毒性评估；(4)影像组学应用于放疗实践中面临的挑战，主要在图像标准化、研究可重复性和解释性等方面。笔者希望本综述可以为放疗领域研究人员提供一种新的见解，以基于影像组学来实现个性化放疗的目的。
1. 影像组学流程
标准影像组学的流程包括图像采集、靶区分割、特征提取、特征筛选、预测建模和模型验证等步骤。
图像采集：高质量和标准化的图像[CT、口腔颌面锥形束CT(CBCT)和MRI 等] 采集是影像组学中的首要步骤。通过这些图像，可最大限度地观察到肿瘤和正常区域的差异，可用于疾病诊断和预后评估。然而，在临床实践中，不同设备、医院间采集的图像通常缺少标准的成像协议，这会对影像组学分析造成较大的影响。目前，常采用重采样、归一化、图像校正(N4 偏置场校正、Combat 数据校准)等方法来减轻其影响。此外，放疗的剂量体积直方图也可用于影像组学分析。
靶区分割：获取图像后，下一步即是感兴趣区域(region of interest，ROI)的分割。而对于放疗患者而言，其ROI 通常已经被物理师手动分割，并且可以从放疗计划系统中直接获取，这极大地缩短了影像组学分析的时间。然而，不同物理师分割ROI 可能存在主观差异，容易造成部分影像组学特征的可复现性较差。为了评估影像组学特征的稳健性以及降低对后续分析的影响，现常综合两位及以上医师和同一医师不同时间点分割的效果。另外，使用半自动分割算法也可以提升勾画肿瘤ROI 的一致性。此外，基于深度学习的分割技术是当前研究的热点，它能够大幅度提高肿瘤ROI分割的准确性，无限逼近人类专家的水平。
特征提取：提取高维特征数据以定量分析ROI 属性是影像组学的核心步骤。影像组学特征可大致分为四类：(1)形状特征，描述了ROI 形状、大小和结构等方面的信息；(2)一阶统计量特征，描述了ROI 的密度或强度分布；(3)纹理特征，描述了图像中的图案、结构和颜色的变化，提供了ROI 间的异质性信息；(4)高阶特征，是指基于变换和滤波方法而生成的特征，常用的有傅里叶、小波和拉普拉斯变换。目前，基于Python 的软件包Pyradiomics是提取影像组学特征的主要途径。此外，也有很多开源软件集成了影像组学特征提取的功能，如：3D Slicer、MaZda 和IBEX 等。
特征筛选：为模型选择合适的特征非常重要，特征过多会导致模型过拟合，而特征过少会导致模型效果不佳。特征筛选即从海量特征中剔除冗余特征，仅保留与临床终点最相关的特征，来提高模型性能。滤波、包装和嵌入法是常用的特征筛选方法。滤波法是按照指定阈值过滤特征，包括相关系数分析、T 检验和方差分析等。包装法是使用特定的学习算法来评估不同特征子集的性能，如递归特征消除和遗传算法等。嵌入法则是在训练模型过程中直接选择出最佳特征子集，有最小收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)和决策树等。目前，LASSO 是影像组学研究中使用最多的特征筛选方法。
预测建模：当特征筛选完成后，即可以构建预测模型，此时需要选择合适的机器学习算法来训练模型。常用的算法包括支持向量机、随机森林和逻辑回归等。这些算法可以根据最终筛选的影像组学特征与临床终点间的关系进行训练，属于监督学习。此外，还可以应用无监督聚类算法，帮助发现数据中隐藏的模式和特征，为后续任务提供有价值的信息。
模型验证：为了评估训练好的模型在新数据上的性能和泛化能力，它们需要在独立的外部数据集上进行验证。在没有外部独立数据集的情况下，可以进行交叉验证，即一个子集用于验证模型，其余子集用于训练模型。
模型验证的评价指标包括受试者工作特征曲线曲线下面积(area under curve，AUC)、准确度、敏感度、特异度、阴性预测值和阳性预测值等。此外，前瞻性临床试验被认为是检验模型的金标准，但实验周期较长，数据获取较困难。
2. 影像组学在放疗中的发展
近年来，随着人工智能技术在放疗领域的快速发展，影像组学同样也发生了巨大的变革。从2012 年Lambin 等最初提出的传统影像组学概念，到如今如火如荼的生境影像组学，已经经历了跨越式的发展。下面将详细介绍影像组学在放疗领域常用的技术，
2. 1 传统影像组学
传统影像组学是目前研究中应用最多的方法，其在放疗领域的应用可归纳为如下三种模式。
(1) 临床数据+ 影像组学的预测模式：影像组学特征可从宏观层面反映肿瘤的异质性，而临床信息如患者病理类型、受体状态和放疗剂量等可从微观角度反映肿瘤间的个体化差异，二者结合能够提供更全面和多维度的肿瘤信息。诸如，Liu 等结合了增强CT 影像组学特征和患者性别及
(2) 瘤内+ 瘤周影像组学的预测模式：肿瘤周围组织可能受到肿瘤的影响或者存在微小的癌细胞残留，通过照射瘤周区域，可以提高对肿瘤细胞的控制和清除。由此在放疗领域的影像组学研究中，除了瘤内ROI 外也常考虑纳入瘤周ROI。Lin 等研究表明基于放疗中期CT 的瘤周和瘤内影像组学特征是很有前途的图像生物标志物，它可用于预测接受根治性放疗的
Takada 等认为对于接受根治性放疗的
(3) Delta 影像组学的预测模式：基于影像组学特征在治疗过程或连续时间段中变化的研究，被称为Delta 影像组学。Delta 影像组学在放疗中应用广泛，这归因于放疗过程中常需要多次CT 和CBCT 影像来辅助定位和摆位。Wang等基于放疗前定位CT1 和接受40 ~45 Gy 后的CT2 影像组学特征的纵向变化构建CT Delta 影像组学模型预测食管癌
Sellami 等应用CBCT 的Delta 影像组学来预测头颈癌患者对放疗的反应。通过计算每周CBCT 和基线CBCT 的影像组学特征间差异来构建预测模型，在测试集上AUC 为0. 85。此外，还结合临床数据(
2. 2 深度学习影像组学
深度学习给影像组学的发展提供了无限的可能。不同于上述影像组学步步为营的实现流程，深度学习则更简单和自动化，它直接使用神经网络提取特征，再结合全连接层等来完成分类或预测。目前，深度学习联合影像组学技术在放疗领域的应用主要集中在：
(1)利用深度学习技术自动分割肿瘤ROI，降低传统影像组学中人工勾画的时间成本，也可避免不同观察者间的主观性差异对影像组学研究造成的影响，有望加快实现影像组学分析的自动化。Lin 等就在该方面上做出了尝试，使用卷积神经网络对下咽癌MRI 图像进行全自动分割，并与专家手动勾画的ROI 进行影像组学特征间的相关性分析。所提出的深度学习模型分割效果与专家手工勾画的高度相关，并在影像组学特征相关性上表现出良好的性能，该方法在增强放疗工作流程和促进治疗结果预测方面具有巨大的潜力。
(2)在人工定义的影像组学特征基础上引入深度学习特征来丰富肿瘤图像的表征信息。Keek 等就在特征提取阶段引入深度学习，通过联合MRI影像组学和深度学习特征来预测立体定向放疗后脑肿瘤的不良辐射影响，表现最好的XGBoost 模型在训练集上的平均AUC 为0. 92，而影像组学和深度学习单独模型的平均AUC仅为0. 89 和0. 74。除此之外，将深度学习网络的输出直接与影像组学中的分类器相结合也是深度学习影像组学的手段之一。但受限于数据集规模的困扰，其在放疗领域还未见有相关的研究。
综上，通过联合深度学习技术，能够提升影像组学的自动化程
2. 3 影像基因组学
影像基因组学是一种融合了影像学、基因组学和人工智能的多学科技术，可将反映微观层面的基因组数据与反映宏观层面的成像数据融合，建立起基因组与图像特征之间的关联，通过对基因组和成像数据的深入分析，推动肿瘤潜在的生物学机制研究，也可用于癌症的诊断和预测。影像基因组学现有研究的主要思想可分为两类：
(1)将基因作为临床类特征联合影像组学特征一起建模。这也是放疗领域最常用的手段，陈奎妃等将PET/ CT 影像组学特征和临床参数以及EGFR 基因结合，构建影像基因组学模型预测肺癌立体定向放疗的疗效。其中，影像基因组学模型AUC 达到了0. 86，与临床-EGFR 模型相比有显著提升(AUC = 0. 67，P<0. 05)，也高于影像组学模型但未见显著差异(AUC =0. 84，P >0. 05)，它可能成为新的有效预测手段。
Li 等从放疗前CT 图像中提取整个肺部的影像组学特征结合活体组织检查中提取的基因组DNA，预测接受放疗的非小细胞肺癌患者的放射性肺炎。组织学信息、影像组学评分和XRCC1 等位基因突变被认为是独立预测因素，构建的影像基因组学模型AUC 显著高于任何单一模型(0. 827 vs.0. 594 vs. 0. 738 vs. 0. 641)。
(2)先通过加权基因共表达网络分析构建预后基因模块，对基因模块进行生物学功能注释，然后将影像组学特征与预后基因模块进行相关性分析来进行特征降维，最后基于降维后的影像组学特征构建预测模型，并从生物学角度解释成像特征。该方法可以提供更好的生物学解释，目前已应用在
2. 4 生境影像组学
生境影像组学结合了生境成像分析和影像组学技术，可按照肿瘤分子生物学差异和个体化异质性将不同ROI 划分为多个不同属性的栖息地，并进行相应的影像组学研究。它现已应用于放疗领域的预后预测研究中，Mu 等在基于PET/ CT 影像组学预测宫颈癌患者放化疗预后的研究中，提出了使用大津阈值分割法，将PET 图像的肿瘤ROI 划分为高/ 低代谢区域，代表不同的栖息地。然后将这两个栖息地的掩码映射到共同配准的CT 图像上，随后获得两个CT 亚区域。结果表明，将生境亚区域特征纳入影像组学研究可显著提高对生存期预测的性能。
Fang 等开发了基于多参数MRI 的生境影像组学模型，用于预测局部晚期宫颈癌同步放化疗的治疗反应。所设计的影像组学模型分别由矢状T2 、轴向T1 增强和表观扩散系数(ADC)图像的3 个生境特征组成，显示出了良好的预测性能，训练集和测试集的AUC 分别为0. 820 和0. 798，交叉验证的平均AUC 为0. 804，模型稳定性良好。此外，该模型比单一生境特征或临床特征的模型表现更好。
3. 影像组学在放疗中的应用
3. 1 临床分期预测
影像组学在放疗中的应用正逐渐成为新的焦点。通过对放疗前影像数据的深入分析，影像组学可以提供准确的临床分期。准确的癌症分期是确定患者对放疗敏感的关键因素，而高级别的癌症分期往往伴随着更高的复发率，这进一步强调了影像组学在放疗前应用的重要性。传统的癌症分期方法如TNM 系统在临床实践中存在着一定的局限性，而现阶段影像组学展现出了令人满意的预测精度，在提高患者治疗效果和预后方面提供了新的可能性。最近的几项研究也证实了影像组学在预测癌症分期方面的前景，它为放疗中患者的治疗选择提供了有效的参数。
在Lei 等研究中，使用PET/ CT 影像组学特征结合逻辑回归预测食管癌的临床分期。其模型在训练集和验证集中的AUC 高达0. 865 和0. 837，模型拟合度较好。Yu 等探索基于CT 影像组学特征预测非小细胞肺癌临床分期的可行性，模型在验证集上取得的平均AUC 为0. 85，确定了其可作为潜在的生物标志物。结合Zhou 等研究发现Ⅲ期
Zhao 等研究认为放疗可改善T3/ T4 伴N +M0
3. 2 指导靶区分割和优化放疗计划
放疗靶区和危及器官的勾画是保证治疗成功的关键。然而，由于人体解剖结构的复杂性以及不同医师对于病灶的看法有所不同，常出现勾画的观察者间一致性较差的现象。为此，一些学者尝试纳入影像组学特征来改善分割的准确性。诸如，Torrents-Barrena 等提取了大量的影像组学来表征MRI 的解剖结构，通过K-best 和前向特征选择技术为每个解剖结构确定最佳影像组学特征，再结合支持向量机以实现精准分割。这也是影像组学从分类任务拓展到分割领域的首次应用。
后续，Bundschuh 等提出了结合峰度、局部熵和长区域强调三个影像组学纹理特征的区域增长算法，这实现了准确和稳定的靶区分割。此外，关于影像组学在放疗计划中优化剂量的应用也日益增长。Shiradkar 等使用MRI 影像组学制定了一种用于
Abdollahi 等创新性的提出了影像组学体积特征图的概念，展示了放射束与通过影像组学分析解码的肿瘤异质性间的关系，也可显示肿瘤异质性的程度和位置。随后，可根据相关的异质性图制定放疗计划，由于异质性图会随着所定义的影像组学特征变化而变化，因此可以获得多个图谱，以及时设计和评估局部减少及增加剂量的治疗方案。
3. 3 疗效预测
目前，临床上放疗仍面临着高肿瘤残余和复发率的挑战，如何高效和及早地预测癌症患者放疗疗效是一个亟待解决的问题。已有研究表明，影像组学特征可以作为预测放疗疗效的生物标志物。如
Yan 等使用CT影像组学分析来预测肺癌患者放疗效果，他们发现平直度和变异系数两个影像组学特征在各类机器学习分类器上均有较好的表现，并认为低阶特征(形态和强度)比高阶特征具有更好的预测能力。Wu 等开发了一种结合MRI 影像组学特征和临床特征的列线图，以预测局部晚期
3. 4 毒性评估
现代放疗技术，如调强放疗、立体定向放疗和质子治疗等，可以提供高一致性和亚毫米的精度。然而，却不可避免出现邻近靶区的危及器官受到辐射影响，导致出现放疗毒性。短期毒性通常发生在放疗中或放疗后3 个月内，并在数月内可完全恢复。而有些情况下，如出现组织纤维化和放射性肺炎等，是不可逆的过程，并随着时间的推移而持续进展。因此，早期的毒性评估并及时干预比发现后治疗更为重要。
目前的毒性预测模型较依赖于临床和剂量-体积直方图(dose and volume histogram，DVH)，仍达不到临床应用的标准。影像组学的出现为该方向提供了新的研究思路。Bour-bonne 等从肺癌患者的剂量图中提取影像组学特征，并考虑用DVH 和常用的临床因素来预测放疗毒性。与仅临床/临床+ DVH 相比，临床+ DVH + 影像组学模型取得了最佳的准确率，三者的准确率分别为0. 69、0. 69 和0. 92。我们可以认为，从剂量图中提取的影像组学特征在预测肺癌放疗毒性方面，优于基于临床因素和DVH 的常规模型。
Qin 等研究则发现，与仅基于放疗前CT 影像组学模型相比，基于放疗中CBCT 和放疗前CT 影像组学的组合模型能够显著改善肺癌患者SBRT 后的毒性预测(AUC：0. 832 vs. 0. 885，P<0. 05)。Hassaninejad 等在预测前列腺癌患者三维适形放疗后直肠毒性的研究中，发现了MRI 图像的影像组学特征优于CT 图像。此外，影像组学在预测头颈部和乳腺等部位放疗毒性方面也展现出了巨大的潜力，并有望在预测毒性时捕获肿瘤异质性，满足现代放疗的要求。
4. 影像组学在放疗中的挑战
4. 1 图像标准化问题
在临床放疗中，CT、CBCT 以及MRI 等仍没有标准统一的图像采集协议。目前，研究中的多中心数据，绝大多数是基于不同制造商的设备、不同的采集和重组参数，这会在一定程度上影响影像组学的分析以及在不同中心数据上所获得性能的准确性。
4. 2 可复现性问题
可复现性问题在影像组学中主要涉及ROI 分割和细节不公开方面。CT 和MRI 引导放疗在靶区勾画方面存在着一些优势。而CBCT 由于图像质量差和伪影严重，使得绝大多数情况下不同时期或者同一时期不同医师勾画间差异较大，这造成提取的影像组学特征可复现性低。而现有的深度学习自动分割研究，往往只在私有数据集上有较好的结果，很难在其他数据集上直接使用。分割领域大模型的出现，将有助于推动制定分割手段的统一化。此外，影像组学研究中各种细节参数不公开也是影响可复现性的重要因素，如数据集、患者的纳入和排除标准及实验参数。好在最近多家国际权威期刊联合制定并强制要求执行影像组学研究评价清单来规范和透明化影像组学研究，这将有助于解决可复现性的问题。
4. 3 可解释性问题
影像组学作为人工智能类框架，通常被临床医师看作“黑盒”，它可以为特定的放疗终点提供良好的预测结果，但无法客观形象地解释影像组学特征与放疗终点间建立的关联，这使得影像组学仍难以被临床放疗专家所接受。对于人工定义的影像组学特征，已有学者从生物学角度进行解释。而对于深度学习类影像组学特征而言，现有研究仅针对模型可视化的操作难以满足临床要求，亟待开发新的方法来降低黑盒特性。
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