作者：鄂佳慧，刘 颖，天津医科大学肿瘤医院影像诊断科
CT 是肺癌术前/ 治疗前检查和诊断的最佳影像学检查方法，探究IASLC 分级系统和影像学特征之间的内在联系有助于早期识别浸润性肺腺癌的侵袭性，为临床医师制定治疗决策提供指导。本文就浸润性肺腺癌IASLC分级系统的临床价值及其影像相关研究进行综述，并对其应用前景做出展望。
1.浸润性肺腺癌病理分级方法
1.1 Arch 分级方法
2015 年，WHO 提出了肺腺癌分类系统，将浸润性肺腺癌按照主要的组织病理学模式分成贴壁型、腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型5 类，同时给出了4 种变异型的定义，包括黏液型、胶样型、肠型和胎儿型。该分类系统以5% ~10%的增量评估肿瘤内每个组织学亚型的比例，然后根据占比最高的主要亚型对肿瘤进行分类，即结构分类，又称Arch分级。该分级方法将肺腺癌分为3 级：1 级(以贴壁型为主)、2 级(以腺泡型或乳头型为主)、3 级[以实体型(solid，S)或微乳头型(micropapillary，M)为主]。
Yanagawa 等的研究结果显示，Arch 分级系统中1 ~ 3 级患者的5 年总生存率(overall survival，OS)分别为91.5%、73.3%和51.7%，5年无复发生存率( recurrence-free survival， RFS) 分别为88.2%、56%和32.4%，即Arch 分级与患者预后具有相关性。
Tsao 等在一项多中心研究中发现基于Arch 分级系统划分的3 个亚组术后OS 无显著差异(P = 0.05)，S/ M 型亚组的无病生存期(disease-free survival，DFS)和特异无病生存期(specific disease-free survival，SDFS)较其他两组差(均P <0.01)，考虑可能是OS 的事件数量过少以及非癌症死亡的稀释效应所致。
随后，对各亚组术后辅助化疗进行了预后分析(贴壁型亚组由于数量过少未被纳入)，与腺泡型/ 乳头型亚组相比，S/ M 型亚组能从术后辅助化疗中获益[(DFS：危险比(hazard ratio，HR)1.52；95% 置信区间(confidence inter-val，CI)：1.09 ~ 2.11；P = 0.01；SDFS：HR 1.58；95% CI：1.11 ~2.23；P =0.01]，提示Arch 分级系统有助于预测肺腺癌患者辅助化疗受益情况。
在2015 年的WHO 分类系统中发现筛状腺是肺腺癌中一种复杂的腺体模式，且存在筛状腺的患者预后较差。然而，这种模式并没有被定义为一种新的亚型，而是作为腺泡型的一种高级别模式。随后的研究发现，除了5 种主要的组织病理学模式，复杂的腺样模式(包括筛状腺、融合腺和松散腺型)也具有不良的预后。
此外，部分学者的研究表明肺腺癌中少量M 型、S 型成分的存在亦是预后不良的重要预测因素。Choi 等在ⅠA 期肺腺癌队列中发现S/ M 型含量≤5% 人群( solid/ micropapillary component ≤ 5%， S/MP5)的无复发率(freedom from recurrence，FFR)明显低于不含有S/ M 人群(S/ MP - )(P = 0.001)；与S/ MP - 相比，S/MP5 的复发危险增加了2.1 倍(校正HR = 3.10，95% CI：1.03 ~9.34，P = 0.04)。
Chen 等在Ⅰ期肺腺癌中观察到，与不含S 型成分者相比，S 型为主和含有少量S 型患者的DFS、OS 均更差(均P <0.001)，而S 型为主与含有少量S型患者之间并无显著差异(DFS：HR 1.41，95% CI：0.87 ~2.30，P = 0.161；OS：HR，1.60，95% CI：0.83 ~ 3.09，P =0.159)。另一项研究围绕S 和M 型对肺腺癌预后的影响进行了更为深入的探讨。
首先以≥1% 作为S/ M 含量占比的阈值确定肿瘤中是否存在该两种成分，进而将994 例肺腺癌患者分为4 组，即S - M - 组、S - M + 组、S + M - 组和S +M + 组。S - M - 组预后最好，其5 年累积复发率(cumulative incidence of recurrence，CIR： 8.7%) 显著低于其他3 组(S -M + 组、S + M - 组和S + M + 组5 年CIR 分别为39.6%、56.5%和47.8%，均P <0.001)，S + M - 组的5 年CIR 显著高于S - M + 组(P =0.002)，而S + M + 组与S + M - 组的5年CIR 并无显著性差异(P = 0.099)，即S 型成分可能比M型成分的肿瘤侵袭性更强。
随后，在该队列的ⅠA 期病例中进一步分析了S + M - 组和S - M + 组中S 型和M 型成分占比对CIR 的影响(1% ~ 5%，5% ~ 30%，≥30%)，然而并未发现显著差异[S + M - 组(1% ~ 5%，5 年CIR：20.9%；5%~30%，5 年CIR：51.1%；≥30%，5 年CIR：38.8%；P =0.433)和S - M + 组(1% ~ 5%，5 年CIR：25%；≥5%，5 年CIR：22.4%，P =0.429)]，以上结果提示S 或M 型成分占比与CIR 无关。
上述研究结果提示Arch 分级系统虽可在一定程度上反映患者预后，但却忽略了复杂腺体模式和少量高级别成分对预后的影响。
1.2 Sica's 分级方法
2010 年，Sica 等提出的分级系统对肺腺癌不同组织学亚型赋予对应分值：贴壁型为1 分，乳头型或腺泡型为2分，S 或M 型为3 分，将肿瘤中两种最主要的组织学亚型的评分相加求和确定Sica 分级，即1 级(≤3 分)、2 级(4 分)、3级(5 分或6 分)。Yanagawa 等发现根据Sica 的评分系统，1 ~3 级患者的5 年OS 和RFS 依次递减(5 年OS 分别为89.4%、73.5%和55.8%，5 年RFS 分别为81.3%、55.1%和45.6%)，表明该分级方法在鉴别肺腺癌患者复发风险方面具有临床价值，有利于临床医师选择并告知高复发风险患者进行早期术后管理。
与Arch 分级系统相比，Sica 分级系统相对全面，不仅考虑到了最主要的组织学亚型，还将第二主要的组织学亚型纳入评分系统中。然而，该分级系统亦未考虑少量高级别成分对肺腺癌预后的影响。
1.3 IASLC 分级系统
2020 年，IASLC 采用了一系列Cox 比例模型对主要的组织学亚型及特征进行单独或联合评估，预后表现最佳的模型是将主要组织学亚型和高级别成分占比阈值设定为20% 相结合，进而建立了新的分级系统，即将浸润性非黏液腺癌按照主要亚型及高级别成分含量是否超过20%分为3 级：1 级为高分化，指贴壁亚型为主且高级别成分< 20% 者；2 级为中分化，指腺泡或乳头亚型为主且高级别成分< 20% 者；3级为低分化，指任何亚型含高级别成分≥20% 者，其中高级别成分包括S、M 型和复杂腺样型。与之前的分级系统相比，IASLC 分级系统具有两大优点：其一，该分级系统能够认识到复杂腺样型的影响。
Warth等发现筛状腺亚型的肺腺癌患者总生存时间介于腺泡型和实体型肺腺癌之间，且在所有肺腺癌组织病理学模式中与最差的DFS 相关，以贴壁为主型为参考，该亚型OS 和DFS危险比分别为1.72 和2.99。
Kuang 等研究报道，以复杂腺样型为主的肺腺癌患者比腺泡型为主肺腺癌患者的预后更差(二者OS 分别为66.4 个月和90.3 个月，P <0.01；二者RFS 分别为50.1 个月和73.1 个月，P =0.022)，与实体为主型预后近似[OS 和RFS 分别为67.8 个月(P =0.058)、41.3个月(P = 0.258)]，且筛状和融合腺模式共存时预后最差，其死亡风险增加了2.25 倍(HR 3.25；95%CI：1.35 ~7.86，P=0.009)。
由此可见，复杂腺样型对患者的预后影响不可小觑，尽管在2021 年WHO 分类中，复杂腺样型未被定义为浸润性肺腺癌的主要组织病理学亚型，但新的IASLC 分级系统将其纳入到分级的参考要素中。其二，该分级系统考虑到少量高级别成分对患者预后的影响，弥补了前述分级方法在此方面的不足。
2. 浸润性肺腺癌IASLC 分级系统的临床价值
2.1 IASLC 分级系统与临床病理相关性
多项研究证实IASLC 分级系统与临床病理特征存在相关性：IASLC 分级系统评估为3 级的肿瘤更多见于男性吸烟者；级别较高的肿瘤常表现为肿瘤体积更大、病理及TNM 分期更高，更容易发生淋巴血管浸润、胸膜侵犯、气道播散(spread through air spaces，STAS)及复发转移，此类患者优先选择肺叶切除术及辅助治疗率较高。
IASLC 分级与肺癌常见驱动基因如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、间变性
国内学者She等在9353 例真实临床实践的报道中发现，EGFR 在2 级和1 级肺腺癌中的突变率高于3 级，而KRAS、ALK 在3 级肺腺癌中的突变率更高，随着高级别成分比例的增加，EGFR突变率下降，而KRAS、ALK 的突变率则上升，这与前述学者的结论相符。Deng 等研究报道EGFR 突变更常见于2 级肺腺癌患者中，而KRAS 突变和ALK 融合在3 级中更为普遍。明确基因突变与IASLC 分级之间的关联有助于指导临床医师有针对性地进行基因检测及筛选靶向治疗的潜在获益者。
2.2 IASLC 分级系统与生存预后
IASLC 不同级别肺腺癌患者的生存预后迥异。多数研究一致认为，与1 级和2 级患者相比，3 级患者的预后生存较差。Deng 等在中国人群大样本浸润性肺腺癌队列中验证了IASLC 分级系统在患者预后分层的应用价值，与传统的基于主要模式的分级系统相比，IASLC 分级系统预测生存的效能提升。
国内另一位学者同样验证和分析了IASLC 分级系统在中国人群中对预后的影响，该研究中共纳入来自3 家医疗机构的926 例经手术完全切除、病理分期为Ⅰ期浸润性肺腺癌患者，尽管3 个队列的病例构成略有不同，但均观察到不同分级组别的患者RFS 和OS 存在显著差异，IASLC 分级系统与术后复发和死亡高度相关，可作为预后的独立预测因子(RFS：1 级：HR = 0.165，95% CI：0.067 ~0.409，P <0.001；2 级：HR =0.526，95%CI：0.383 ~0.722，P<0.001。OS：1 级：HR =0.134， 95% CI：0.042 ~0.428，P =0.001；2 级：HR =0.408，95%CI：0.287 ~0.639，P <0.001)。该研究还观察到ⅠB 期3 级患者可从辅助化疗中获益(RFS：HR = 0.373，95% CI：0.236 ~ 0.589；OS：HR = 0.340，95% CI：0.198 ~0.584；均P <0.001)。
尽管2 级患者从辅助化疗获益不明显，但对于既往被分为2 级而在IASLC 分级系统中被重新分为3 级的患者却可从辅助治疗中显著获益。此外，E 等探究了IASLC 分级是否可作为术前接受新辅助治疗(化疗/ 靶向)肺腺癌患者的潜在预后指标，结果显示IASLC 分级系统在整个队列、新辅助化疗和新辅助靶向亚组均显示出较好的预后分组，并在多变量Cox 分析中被进一步验证为RFS 和OS 的重要预后指标；IASLC 1 级病例组与达到病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)者的OS、RFS 无显著性差异，而3 级患者则更容易出现疾病进展或复发。
由此可见，新的IASLC 分级系统可以较好预测新辅助治疗人群的生存获益情况。
3. 浸润性肺腺癌IASLC 新分级的影像相关研究
3.1 IASLC 新分级的CT 影像特征
浸润性肺腺癌病理亚型及高级别成分占比的不同会导致其CT 影像特征存在差异，表现在结节的形态、实性成分占比(consolidation tumor ratio，CTR)、平均CT 值及邻近结构关系等方面。Chang 等研究结果显示含有S 或M 亚型的肺腺癌实性成分含量、整体肿瘤大小和胸膜侵犯发生率均高于不含有S 或M 亚型的患者，与肖寿勇等部分结果符合，这可能是由于高级别成分的分化程度较低，生长速度更快所致。
Yoshida 等认为微乳头成分在高分辨率CT 上更倾向为实性结节，且腺癌中出现微乳头成分往往提示肿瘤恶性程度较高。Liang 等研究发现术前CT 特征与IASLC 分级密切相关，高级别肿瘤CTR 更高，肿瘤体积更大，平均CT 值更高，更容易出现毛刺征、分叶征、边缘模糊、胸膜粘连或牵拉等征象，其中较大的CTR、整体肿瘤体积以及较高的平均CT值是较高分级的独立预测因素，CTR(以<25%，≥75% 为临界值)和整体肿瘤大小(以17 mm 为临界值)可作为IASLC分级系统的术前替代指标。
Fujikawa 等发现IASLC 1 级肿瘤大部分含有磨玻璃成分，表现为纯磨玻璃结节或部分实性结节，而随着级别增加，磨玻璃结节占比逐渐减少，实性结节占比逐渐增加。Li 等研究对此得出一致结论，且分级越高，结节的直径、体积和平均CT 值也越大，出现形态不规则、边缘毛糙、分界模糊的可能性越高，分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征的发生率也增加。
Yang 等研究结果也显示与1 级和2 级肺腺癌相比，3 级肿瘤多为实性结节、直径更大，分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征更常见。总体而言，肺腺癌IASLC 的分级越高，越容易在CT 上出现侵袭性影像特征，如体积较大、较高的CTR 和平均CT 值、分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征等。评估IASLC 分级系统和传统CT 影像特征之间的关联有助于识别对患者预后分层有价值的预测因子，为预后评估提供更多线索。
3.2 IASLC 新分级与影像人工智能
IASLC 分级基于肿瘤组织标本的镜下观察，尽管穿刺活检能够获取少量肿瘤组织，但难以捕捉肿瘤内少量的高级别成分，无法克服其自身受肿瘤异质性影响而导致空间覆盖度不够的劣势。CT 检查是
IASLC 分级系统提出后，部分学者围绕影像人工智能预测IASLC 分级展开了开创性探索。Yang 等回顾性分析了303 例肺腺癌患者并按照IASLC 分级系统将其分为低级别组(1 级和2 级)和高级别组(3 级)，在术前CT 平扫图像上对13 个影像学特征(病变累及肺叶、结节形状、结节密度类型、边界、分叶征、毛刺征、空泡征、含气支气管征、血管集束征、胸膜牵拉征以及3 个径线指标)进行评估，并逐层手动勾画肿瘤边界以提取影像组学特征，分别构建临床-影像模型、影像组学模型及临床-影像-组学联合模型。
以9 个影像组学特征和4 个临床影像特征(毛刺征、分叶征、结节密度类型、最大长径)构建的联合模型诊断效能最优，临床-影像模型、影像组学模型及联合模型在训练集和验证集的受试者工作特征曲线下面积分别为0.882、0.897、0.915 和0.782、0.819、0.838。决策曲线分析显示联合模型在预测高级别肺腺癌方面比临床-影像模型提供了更高的净收益。
Li 等在一组肺癌筛查行低剂量CT 检查的队列中分析了影像组学特征预测浸润性肺腺癌IASLC 分级的可行性，同样发现基于CT 影像组学特征构建的模型可以很好区分IASLC 不同分级，且其诊断效能可与影像专家相媲美，且优于定量-语义模型和缺乏经验的影像医师(均P < 0.05)，即CT 图像影像组学分析可辅助临床低年资医师判断肺癌的IASLC 分级。
Dong 等针对直径≤3 cm 的肺腺癌结节进行了研究，将374 例肺结节按照是否存在高级别模式(M 型或S 型)分为高级别模式组(81 例)和非高级别模式组(293 例)，构建出影像学模型、影像组学模型和联合模型(R-R 模型)，结果显示R-R 模型的预测效能最高，其敏感度、特异度及准确度分别为87.0%、83.4%、84.2%，均高于影像组学模型(85.3%、83.1%、83.6%) 和影像学模型(77.8%、76.1%、76.5%)，在验证集中也得出了同样的结论。
此外，校准曲线提示诺莫图的预测值与实际值之间一致性良好，决策曲线证明R-R 模型具有较高的临床应用价值。由此可见，利用影像组学分析方法可表征肺腺癌内的高级别模式，为临床识别高风险患者提供有价值的信息。
4. 总结与展望
新的IASLC 分级系统弥补了既往分级系统的缺陷，在检测高级别肿瘤及预测患者预后风险分层方面具有良好的性能，该分级系统与肺腺癌的临床病理特征、CT 影像征象、基因突变及新辅助治疗疗效间存在潜在联系，未来有望指导患者治疗方案的选择及疗效的评估。影像人工智能在该领域的初步探索已取得初步成果，证实了其预测IASLC 分级的可行性，有望为临床治疗决策提供指导意见，实现更精准的个性化治疗。
来源：鄂佳慧，刘颖.浸润性肺腺癌IASLC分级系统的临床意义及其影像相关研究进展[J].临床放射学杂志，2025，44(02)：377-381.DOI：10.13437/j.cnki.jcr.2025.02.019.
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