肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)是实体肿瘤的主要成分。TME 由细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和各种非恶性细胞组成，通过信号分子与肿瘤细胞相互作用，在促进和抑制肿瘤间保持动态平衡。
癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)是TME 细胞的重要组成部分，能通过产生生长因子及促炎细胞因子等促进肿瘤发生，CAFs 通过促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成和耐药性支持肿瘤的发生和进展。肌成纤维细胞的靶向可以通过其脯氨酰内肽酶成纤维细胞活化蛋白(fibroblastactivation protein，FAP)的表达来实现，FAP 在约90% 的上皮衍生肿瘤的CAFs 膜上高度过表达，是CAFs 活化的标志物，但在正常人的静息成纤维细胞中几乎不表达。
在此背景下，研究者开发了基于FAP 特异性抑制剂的放射性药物，使其成为正电子发射断层扫描/ 计算机断层扫描(PET/ CT)成像的有前途的示踪剂。FAP 抑制剂(FAP inhibitor，FAPI)能选择性地富集在肿瘤组织中，是一种有效的肿瘤靶向试剂，可结合放射性同位素，展现出癌症诊疗的巨大潜能。单抗类FAPI，抗体分子在体内的清除速率与相对分子质量有关，第一代FAP-单抗131 I-mAbF19 有较大相对分子质量，清除缓慢，本底信号低，影响图像质量，未能得到进一步临床应用。
目前关于小分子类FAPI 的探索主要是以诊断性核素标记的FAPI以68 Ga 为主，以及64 Cu、225 Ac 和18 F 等，以治疗性核素177 Lu和90 Y 等标记的治疗性小分子研究较少。正电子核素镓68 Ga 标记的FAPI 在多种肿瘤中表现出高摄取，其最大标准摄取值(SUVmax ) > 12，而正常组织本底低(SUVmax < 2)， 从而形成高肿瘤/ 正常组织放射性比值(tumor/ non-tumor， T/ NT)。与18 F-FDG PET/ CT 相比，68 Ga-FAPI PET/ CT 具有更高的T/ NT 对比度、肿瘤检测能力、病变可测性，经肾脏循环排出，安全可靠，辐射量低等优点，并在检查时不被患者血糖等因素影响，显像迅速清晰。
目前已有多种FAPI 衍生物被研究出，其中表现较优的有FAPI-02、FAPI-04、FAPI-46 等。德国海德堡大学研究了28 种肿瘤的68Ga-FAPI-04PET/ CT 的平均示踪剂摄取强度：平均SUVmax 最高( > 12)，见于
几种流行病学上重要的肿瘤实体，特别是乳腺癌、食管癌、肺癌、胰腺癌、头颈癌和结肠直肠癌，在FAPI-PET/ CT 中均呈现出高摄取，这可在FDG-PET/ CT 面临其局限性的病例探索作为FAPI-PET/ CT的适应证。本文将就现有研究对68Ga-FAPI PET/ CT 在不同肿瘤的原发和转移灶诊断方面的表现按照TNM 分期的顺序进行综述。
1.原发肿瘤(T 分期)
1.1 头颈癌
头颈部恶性肿瘤发病隐匿，患者确诊时多为进展期，治疗方案首选手术切除，中晚期肿瘤因手术后易复发或已有远处转移，不适合手术切除，对不可切除性肿瘤，常以化疗和局部放疗为主，一定程度上虽可控制肿瘤进展，但有效率很低，且常伴有并发症，总体疗效欠佳。
Simone 等研究表明，与18 F-FDG-PET/ CT 和传统成像相比，68Ga-FAPI-46 PET/ CT 产生更大的肿瘤靶区，所有患者的肿瘤病变均有高于背景的局灶性FAPI 摄取。FAPI 的肿瘤摄取和肿瘤与背景的比率显著高于FDG。Syed 等生物分布分析显示，肿瘤病变中FAPI 亲和力较高(SUVmax：14.62±4.44；SUVmean：7.41 ±2.39)，而头颈部健康组织中背景摄取较低(如唾液腺：SUVmax 为1.76 ± 0.31，SUVmean 为1.23 ±0.28)。由此可提出FAPI-PET CT 在头颈部癌症诊断治疗潜力方面的证据，但由于样本单一仍需进行具有组织病理学相关性的更大规模研究进行验证。
1.2 乳腺癌
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，由于其高发病率，通过初始分期和后期筛选确定最佳治疗和管理策略显得尤其重要。18 F-FDG PET/ CT 的敏感度在< 1 cm 的乳腺肿瘤、微转移瘤和淋巴结以及部分乳腺恶性肿瘤(如原位导管癌、小叶癌和低级别乳腺肿瘤)患者中较低。
FAPI PET 在乳腺癌可能存在的优势：(1)比18 F-FDG 检测更多病变的能力；(2)FAPI 摄取与分子和组织病理学特征的独立性；(3)在化疗后检测小病变的机会，从而指导进一步的适当治疗。Umut 等回顾性分析48 例乳腺癌患者，其中89.6%的患者患有浸润性导管癌，而10.4% 的患者患有浸润性小叶癌。在18 F-FDG PET/ CT 和68 Ga-FAPI PET/ CT 扫描两种模式的比较中，在患者的病理特征方面差异无显著统计学意义。但与18 F-FDG PET/ CT 相比，68 Ga-FAPI PET/ CT 成像在所有分类区域中可显示出更多病变，具有更高的摄取值。
此研究确定68 Ga-FAPI PET/ CT 在准确性和敏感度以及高SUVmax值和改善的肿瘤与背景比(tumor-to-background ratio，TBR) 方面优于18 F-FDG PET/ CT。此外， 考虑到18 F-FDGPET/ CT 在对化疗的早期反应中缺乏准确性，68 Ga-FAPIPET/ CT 可用作补充成像，特别是对于具有低
1.3 肺癌
肺癌是癌症相关死亡人数的主要原因之一。肺癌实体肿瘤由恶性细胞组成，且位于TME 中，包含内源性基质细胞(如成纤维细胞)，可通过结合FAP 靶向定位。Wang 等的一项前瞻性研究比较了68Ga-FAPI PET/ CT与18 F-FDG PET/ CT 对27 例原发性和复发性肺癌病变的诊断结果，发现68Ga-FAPI PET/ CT(亚型未指明)的平均SUVmax为13.7，18 F-FDG 的平均SUVmax 为10.4(P = 0.02)。这导致68 Ga-FAPI PET/ CT 的TBR 略高(34.2 vs.25.9，P =0.02)。但两种方式之间代谢肿瘤体积没有差异，两种方式之间肿瘤中SUVmax的相关性也没有差异。
但在Wu 等的一项共纳入28 例
68 Ga-FAPI PET/ CT 与18 F-FDG PET/ CT 相比，在检测肿瘤和转移病变方面具有同等或更好的性能。它也被用作18 F-FDGPET/ CT 的补充，以改善计划手术或放疗的肿瘤划定。
1.4 食管癌
1.5 胆管癌
胆管癌在肝内癌症的死亡率上升速度高于肝外癌症，可能是由于肝病患者的增加和不同癌症类型的错误分类。目前多数的肿瘤采用国际通用的TNM 分期，但因肝门部胆管癌发生部位复杂以及周围器官的扩散表现特殊，还没有能够完全合适地描述其发生部位及周围和远处扩散状态的分期系统。
Pabst 等的研究实验中共10 例患者接受了68 Ga-FA-PI-46 PET/ CT 和常规CT 检查，9 例患者接受了额外的18 F-FDG PET/ CT 检查，结果显示原发肿瘤、淋巴结和远处转移的68 Ga-FAPI-46 与18 F-FDG PET/ CT SUVmax 分别为14.5 与5.2(P =0.043)、4.7 与6.7(P = 0.05)和9.5 与5.3(P =0.046)，原发肿瘤的肿瘤背景比(肝脏)为12.1 与1.9(P =0.43)。3 级肿瘤的68 Ga-FAPI-46 摄取量明显高于2 级肿瘤(SUVmax：12.6 vs.6.4；P =0.009)。免疫组织化学FAP 在肿瘤间质中高表达(90% 的细胞呈阳性)，而GLUT1 在肿瘤细胞中低表达(80% 的细胞呈阴性)。
由此可知，68 Ga-FAPI-46在胆管癌患者中表现出优越的放射性示踪剂摄取，尤其是在3 级肿瘤和病变检测中。
1.6 胰腺癌
胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adencarcinoma，PDAC)是最具侵袭性的胰腺癌类型之一，患者5 年生存率低于10%，PDAC 成像对于准确的初始分期和治疗方法的选择以及尽早、尽可能准确发现局部复发或转移性扩散至关重要。组织学上，PDAC 的特点是其突出的结缔组织增生间质，而PDAC 中的CAFs 来源于胰腺星状细胞，并通过与肿瘤细胞的串扰转化其促肿瘤的生物学特性使得FAP 成为PDAC 的一种有前景的PET 成像示踪剂。
在Röhrich 等的回顾性研究中，对19 例PDAC 患者(7 例原发，12 例进展/ 复发)进行68 Ga-FAPI PET/ CT 成像，结果表明与标准护理成像相比，68 Ga-FAPI PET/ CT 导致一半的PDAC 患者和多数复发患者重新分期。Pang 等回顾分析了36 例由组织病理学或放射学随访证实为胰腺恶性肿瘤的患者，结果显示与18 F-FDG PET/ CT 相比，68 Ga-FAPI PET/CT 使6 例患者的TNM 分期降低，改变了2 例患者的临床处理。26 例胰腺恶性肿瘤中有12 例胰腺内可见高强度的68Ga-FAPI PET/ CT 摄取，表明68 Ga-FAPI PET/ CT 在原发肿瘤方面显示更高的放射性示踪剂摄取率和更高的敏感性，但尚需要进行更大样本量的前瞻性实验。
1.7 结直肠癌
多数结直肠癌是由于抑癌基因及原癌基因突变，逐渐发展为肿瘤，FAP 以在肿瘤细胞和肿瘤间质中过度表达为特征，其表达水平是结直肠癌早期发展的标志。FAPI PET/ CT 因其在正常组织中低摄取，可很好显示以纤维化为特征的病理区域。一项对28 例下消化道恶性肿瘤的研究显示，FAPI 在原发性和转移性结直肠癌病灶中表现出高摄取和良好的TBR，进一步改变了相关患者的TNM 临床分期。
而另一项研究显示，68 Ga-FAPI PET/ CT 比18 F-FDG PET/ CT 在原发病灶中的示踪剂摄取更高(结直肠癌：15.9 和7.9，P =0.03)，且68 Ga-FAPI PET/ CT 能更好地检出结直肠癌的原发灶及转移灶，在大多数原发和转移灶中示踪剂摄取更高。FAPI PET/ CT 对原发性和转移性结直肠癌(尤其是淋巴结和肝转移)的敏感
综上所述，在头颈癌、乳腺癌等肿瘤原发灶中68 Ga-FAPI相比18 F-FDG 有较高的亲和力，SUVmax较高，而在健康组织背景中摄取较低，在肿瘤原发灶与良性病变之间的摄取也有差异，初次诊断及术后复查中真阳性率较高，可见其诊断的能力。68 Ga-FAPI 及18 F-FDG 已诊断的肿瘤分期有所不同，病理结果显示68 Ga-FAPI 对肿瘤的分期与治疗有很大的潜力。恶性肿瘤增殖迅速，易转移，可产生有害因子破坏正常组织器官的结构和功能，使机体功能失调进而威胁生命，因此早期诊断肿瘤显得尤为重要。在一些肿瘤早期18 F-FDG 缺乏准确性时，68 Ga-FAPI 也可作为其补充成像。
2. 淋巴结转移(N 分期)
淋巴系统在肿瘤转移中起到了重要作用，有研究表明大部分胃食管癌患者在最初诊断或手术时会出现区域或远处淋巴结转移，部分食管鳞状细胞癌确诊患者已发生淋巴结转移，且区域淋巴结转移是影响食管鳞癌治疗选择的重要因素。
应用PET/ CT 诊断技术对恶性肿瘤患者进行早期诊断及预后评估尤为重要，18 F-FDG 是目前最常用的正电子显像剂，在鉴别病灶的良恶性、恶性肿瘤治疗的疗效评估及疾病的术前评估中具有极大优势，已成为临床诊断不可或缺的影像学辅助手段。
临床实践中18 F-FDG PET/ CT 在肺癌的诊断和分期中表现良好，但肿瘤显像因受FDG 对血糖依赖的影响而对临床工作有所阻碍，在某种程度上，FAPI 对于肿瘤成像更有优势。有研究表明，68 Ga-FAPI PET/ CT 在诊断转移性颈部淋巴结尤其是锁骨上淋巴结区域比18 F-FDG PET/ CT 具有更高的特异度和准确性。
另一方面，纵隔淋巴结的假阳性发现常常混淆非小细胞肺癌术前PET/ CT 的图像解释，Shang等研究了一例肺鳞状细胞癌患者的18 F-FDG 和68 Ga-FAPIPET/ CT 结果，发现患者在增大的右下气管旁淋巴结摄取18 F-FDG 增加，基于18 F-FDG 的TNM 分期该患者为ⅢA 期(T1bN2M0)。但在该淋巴结中未观察到异常的68 Ga-FAPI 摄取，随后的组织病理学检查显示纵隔淋巴结没有恶性肿瘤的证据，因而肿瘤分期降为ⅠA 期(T1bN0M0)，与基于68 Ga-FAPI 的TNM 分期一致。
在Liu 等的研究中，相比18 F-FDG PET/ CT，68 Ga-DOTA-FAPI-04 PET/ CT 显示出更高的检测转移性淋巴结效果( P < 0.001)。研究中显示，68 Ga-DOTA-FAPI-04 PET/ CT 比18 F-FDG PET/ CT 显示了更多的颈部、纵隔及腹部淋巴结，68 Ga-DOTA-FAPI-04 假阳性相对低于18 F-FDG 在淋巴结，尤其是在纵隔淋巴结。但在淋巴结转移方面仍无相关大样本病例的证实，需进一步研究。
3. 远处转移(M 分期)
近年来，癌症的系统治疗取得了很大的进步，但肿瘤转移仍然是癌症治疗中的主要挑战，并且是大多数癌症相关死亡的罪魁祸首，因此对肿瘤转移灶的准确诊断也至关重要。
3.1 肺转移
由于肺有两套血管供应，并且其血流压力相对较低，这使得肺成为恶性肿瘤血行转移的好发部位。作为一种有前景的肿瘤显像剂，Elboga 等研究了14 例
3.2 肝转移
肝脏是肿瘤转移的主要部位，也是胃肠道恶性肿瘤患者死亡的主要原因。18 F-FDG PET 对于微小的肝转移( <1 cm)的敏感性很差，由于局部体积效应和肿瘤代谢活性低，可见性较低，导致了假阴性结果。但68 Ga-FAPI PET/ CT 能显示其所遗漏的极小肿瘤(直径< 1.0 cm)，因而68 Ga-FAPIPET/ CT 在鉴别肝转移尤其微小转移方面可能优于18 F-FDGPET/ CT。
Sanjana 等的研究证实了这一点，由于生理性肝脏FDG 摄取增加，18 F-FDG PET/ CT 检测的肝脏病变被掩盖不易辨别，而68 Ga-FAPI PET/ CT 和CT 可准确检测出全部病灶。FAPI 成像有助于局部治疗，如立体定向体放疗(ster-eotactic body radiation therapy，SBRT) 可提高其准确性。
在一个8 例患者的小队列中，使用PET/ CT 可显著降低计划靶体积。因此，68 Ga-FAPI-PET/ CT 可能有助于改善结肠直肠癌患者的放疗计划和更精确的(重新)分期，制定个体化的安全、高效、快速转化的治疗方案。
3.3 腹膜转移
腹膜癌主要是指转移性恶性肿瘤细胞扩散到腹膜，最常见于胃肠道(GI)、生殖道和泌尿生殖道癌。卵巢癌、
腹膜癌病常累及小体积病变，大体形态可能不同，发展为扁平、斑块、大片、离散肿块或小结节。其诊断具有挑战性，通常需要现代成像的帮助，新的治疗方法和多模式策略有助于提高患者的生存率和生活质量。Zhao 等研究了43 例腹膜肿瘤患者在68 Ga-DOTA-FA-PI-04 和18 F-FDG PET/ CT 上观察到两种不同示踪剂摄取模式，18 F-FDG PET/ CT 和68 Ga-DOTA-FAPI-04 PET/ CT 之间病变的SUV 存在显著差异(3.48 vs.9.82；P < 0.001)。
在胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌中显示18 F-FDG 的摄取显著低于68 Ga-DOTA-FAPI-04 的摄取，其中胃癌和胰腺癌表现出最低的FDG 摄取。通过18 F-FDG PET/ CT 检测到腹膜癌的敏感度为72.09%，而68 Ga-DOTA-FAPI-04 PET/ CT 诊断腹膜癌的敏感度为97.67%。
Gege 等和Prashanth 等分析研究评价了18 F-FDG PET/ CT 检测腹膜癌转移的诊断性能，并获得了98.0% ~ 98.7% 的总体敏感度，与此研究的敏感度相似。通过手术探查和影像学随访发现腹膜癌转移病变显示出比18 F-FDG 更高的68 Ga-DOTAFAPI-04 摄取，提供了更敏感和准确的诊断腹膜癌转移。这可能有助于术前评估癌症分布，并可用作生存的预后因素。但本研究为回顾性研究，未纳入PET 成像结果为假阳性的患者，未得到特异度和阳性预测值，因此，未来需要进行更大样本量的前瞻性研究。此外，由于缺乏预后验证，通过68 Ga-DOTA-FAPI-04 成像获得的更强摄取和更大病变范围(PCI 评分)的临床价值需要进一步研究。
3.4 骨转移
骨是最常见的肿瘤转移部位。骨转移多发于晚期恶性肿瘤，乳腺癌、肺癌等均易发生骨转移。Pang 等的比较研究结果显示68 Ga-FAPI PET/ CT 检测骨转移的敏感度高于18 F-FDG PET/ CT：89% (31/35)。且68 Ga-FAPI PET/ CT 能更好地检出胃、十二指肠和结直肠癌的骨转移灶，在骨转移灶中示踪剂摄取更高，敏感度更高。而在另一项研究中证实了68 Ga-FAPI-04 PET/ CT 在淋巴结、骨和内脏转移均显示出优于18 F-FDG PET/ CT 的诊断效果。但68 Ga-FAPI PET/ CT在检测中也可能存在假阳性。
Qin 等的实验确定了骨骼和关节中68 Ga-FAPI 摄取升高的病灶，这可能与FAP 在炎症、创伤及组织修复过程中高表达相关，因此检测时可能存在假阳性。该研究比较了进行2 次扫描的患者中68 Ga-FAPIPET 和18 F-FDG PET 的可检测性后发现骨关节内/ 周围的68Ga-FAPI 摄取升高。骨转移的平均SUVmax 明显高于良性疾病，但存在重叠。68 Ga-FAPI PET 比18 F-FDG PET 识别出更多的损伤，具有更高的摄取值，68 Ga-FAPI PET 还具有定位和评估骨骼和关节中恶性肿瘤和良性疾病的程度的潜力。
吴骥等进一步研究显示，甲状腺全切术后患者在68 Ga-FAPIPET/ CT 诊断骨转移的敏感度和阳性预测值均高于18 F-FDGPET/ CT，这可能与病灶中活化的成纤维细胞成分和非病变组织摄取FAPI 程度有限，使68 Ga-FAPI PET/ CT 图像的肿瘤/本底较佳。此外，本研究发现二者均存在假阳性转移灶，且18 F-FDG 相对较多，包括炎症性疾病、纤维增生性疾病及骨良性退行性变。68 Ga-FAPI 在骨转移灶和骨骼与关节的良性病灶中均有摄取，但在骨转移中摄取通常更高，但这不能用于区分良性和恶性病变，且良性病变与恶性病变可能存在重叠，更难以分辨。因此，在读片时需要仔细辨别良性与恶性病灶的区别，避免漏诊、误诊。
综上所述，对于肿瘤的远处转移，68 Ga-FAPI PET/ CT 在检测方面有较高的图像质量，可以有高于18 F-FDG PET/ CT的特异度和敏感度，因此68 Ga-FAPI PET/ CT 也许可以提高18F-FDG PET/ CT 阴性患者的转移病灶检出率，或在18 F-FDGPET/ CT 低亲和力和不确定的病例中也可作为补充成像方法。而在微小或隐匿肿瘤转移病变方面，当CT、18 F-FDGPET/ CT 等方法难以识别时，68 Ga-FAPI PET/ CT 可展现其诊断优势，具有可定位和评估恶性肿瘤转移灶与良性疾病程度的潜力，但需注意肿瘤病变被炎性病变所掩盖，良性和恶性病变可能存在重叠，需仔细辨别良性与恶性病灶的区别，避免漏诊、误诊。因此，医师在诊断疾病时需要结合既往史、临床特征和其他影像学检查进行综合分析。
多项研究结果表明，68 Ga-FAPI 作为PET/ CT 新型显像剂与18 F-FDG 横向对比，在多种肿瘤原发灶与淋巴转移的诊断中表现出了更高的准确率，在肝、脑等部位转移灶的诊断中具有更高的敏感度和特异度。68 Ga-FAPI 具有在正常组织中最大标准摄取值较低，而肿瘤病变所在部位明显增高的特点，这种低背景活性导致了高对比度，更有利于转移性肿瘤的检出。
同时，68 Ga-FAPI 在鉴别微小和隐匿转移方面可能优于18 F-FDG PET/ CT。FAPI - 配体的优势在于：(1)快速示踪动力学，注射10 min 后即可快速显像，增加了患者的舒适度，简化了临床的工作流程；(2)在肝脏、脑和口腔黏膜吸收低，可能用于肝、脑肿瘤及其他肿瘤的肝、脑转移检查；(3)患者能否进行检查与血糖水平无关，不受饮食限制。
但由于在伤口愈合组织中也有成纤维细胞被激活，使得一定量的FAPI 在伤口愈合组织中被摄取，随着FAPI 研究的数量和规模的增加，FAPI 摄取在良性肿瘤、纤维性疾病、肉芽肿、瘢痕/ 伤口、退行性疾病和炎症性疾病等各种情况下均有报道。因此，当前研究尚不认为FAPI 是一种比FDG 更具有肿瘤特异性的PET 示踪剂。
Giesel 等的研究得到了化合物FAPI-74(结构尚未公开)并以冷套68Ga 标记，建立了68 Ga-FAPI-74 在室温下标记的方法。就辐射剂量而言，68 Ga-FAPI-74 每100 MBq 的平均标准化有效剂量仅为1.6 mSv，对患者的辐射负担较低。目前研究表明，68 Ga-FAPI 在全身多部位转移瘤中具有良好的应用前景，有望成为继18 F-FDG 后另一种可用于多种类型肿瘤诊断的放射性药物。而FAPI 配体种类较多，但目前头对头比较研究较少，仍需大量样本进一步进行对比研究。
需要注意的是，68 Ga-FAPI 在炎症性疾病、纤维增生性疾病及骨良性退行性病变中显示为高摄取阳性，在对肿瘤的诊断中可能造成遗漏或假阳性结果，因此在阅读图像时需注意鉴别。鉴别残留/ 复发性疾病和放化疗后纤维化仍是FDG 的重要诊断挑战，非特异性纤维化也同样可能导致FAPI-PET 假阳性，而由于正常活化的成纤维细胞和CAF 的固有差异，这可能仍然需要大量实验证明。
来源：杨可柔，韩祥君，刘洋，等.68Ga-FAPI PET/CT对不同肿瘤原发灶与转移灶的应用现状及进展[J].临床放射学杂志，2025，44(02)：382-387.DOI：10.13437/j.cnki.jcr.2025.02.032.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
