作者：杨尹，李晓霞，李红俊，杨丽，陈海燕，大理大学第一附属医院超声医学科；范钦，成家茂，大理大学基础医学院解剖学教研室

器官纤维化是慢性组织损伤的常见病理结果，也是近年来恶性肿瘤发展和治疗的关键因素，主要表现为细胞外基质过度沉积，并最终导致器官的功能障碍和衰竭。寻找一种准确的无创性纤维化检测方法，已成为早期发现、延缓和治愈慢性病的必要措施和研究热点。

目前，增强影像学诊断不同器官纤维化的方法有很多，CT、MRI检查对早期纤维化的诊断准确率不高且易受临床应用限制，而超声造影（contrast-enhanced ultrasound,CEUS）可提供人体微小血管和组织灌注检测与成像方面的参数，在纤维化引起微循环灌注改变的研究中具有巨大的潜在应用价值，本文就CEUS在肝、肾、心等器官纤维化中的应用研究进展进行综述。

1. CEUS原理及其新技术发展

CEUS需经静脉注射1～10 um的微泡，并利用微泡中的造影剂使后散射回声增强，然后使用实时成像软件将接收到的对照信号与组织信号区分开来，实现微灌注的器官血管化、可视化和可量化，而微泡中的大部分惰性气体最终通过肺部消除。与CT、MRI检查对比剂相比，超声造影剂不仅将其严重不良事件风险降至0.008%以下，还影响着CEUS的未来诊断和治疗应用。

超声分子成像（ultrasonic molecular imaging,USMI）是将分子探针制成可视化的超声造影剂，进一步增强超声检测中的回波信号，提高超声图像质量以及超声诊断敏感性和特异性，并通过基于分子模式选择最合适的药物来实现精准医学的目标。迄今为止将USMI应用于器官纤维化的报道为数不多，但有望很快进入纤维化疾病领域，实现在疾病早期检测、精准分期、活动性评估、个性化治疗定制及早期药物反应等方面的广泛应用。

2. CEUS在肝纤维化中的应用

如何早期评价肝纤维化（hepatic fibrosis,HF）程度及其活动性是一个重要问题。常规超声检查对早期HF的检测并不敏感，而CEUS具有从血流动力学改变的角度评估不同阶段HF的潜在价值，甚至可作为评估HF的最佳工具。CEUS可提供肝脏血液循环、肝组织灌注和门静脉压力等方面的HF血流动力学参数，在实际临床应用以及在动物实验模型中，已初步获得了研究进展。

2.1 CEUS在临床HF中的应用

肝脏的微泡血流动力学可从动脉期、门静脉期、延迟期和血管后期几个阶段予以评估。CEUS参数中肝静脉到达时间（HVAT）可有效估计门静脉高压的严重程度，门静脉-肝静脉渡越时间（HA-HVTT）在HF不同程度之间均有差异。这是因为HA-HVTT主要反映的是HF及肝硬化时肝内血流的变化，排除了如肺动静脉分流、高动力状态、呼吸等个体差异，而HVAT容易受到造影剂的注射速率的影响，即注射剂量相同时，注射速率与HVAT值成反比。故HVAT和HV-HAAT可作为反映肝脏微循环变化的主要临床指标。

2.2 CEUS在动物HF中的应用

经近十余年来的实验性HF模型已在多种动物中制备成功，肝实质灌注参数DPI、TTP最能反映HF程度，并与其分期密切相关，而这一点与上述临床CEUS的代表性参数有所不同。

2.3 USMI在HF中的应用

可用于HF或肝星状细胞的超声分子造影剂及其相关研究屈指可数。近年来，仅有国内成功制备出对实验大鼠肝星状细胞有较强靶向能力、粒径小而均匀、性质稳定、生物安全性好的cRGD-PLGA-PFOB纳米粒造影剂，如可用于超声、CT和MRI的多模态纳米粒探针cRGD-PLGA-Fe3O4-PFOB。

3. CEUS在肾纤维化中的应用

肾纤维化（renal fibrosis,RF）是一种所有慢性肾脏病（CKD）病情发展至终末期肾病（ESRD）并以肾实质破坏为特征的复杂病理过程。肾脏疾病的诊断通常涉及血液的生化分析，但这些检测通常不够敏感或特异，而近年来发展的非侵入性影像学检测方法，如使用微泡、纳米颗粒或分子探针等造影剂增强结构的可视性和量化组织内特定分子标记物的变化。CEUS中使用特异的微泡已成为一种新的检测诊断、基因转移和药物递送方法，可用于评估肾脏血液微灌注、预测RF及肾移植并发症等。

3.1 CEUS在临床RF中的应用

临床肾活检显示RF形成过程分炎症反应期、纤维化形成期和瘢痕形成期。在CKD中通常将肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化解释为RF的组织病理学变化，而CEUS是评估肾实质血流灌注的新方法之一。

研究发现，CKD患者肾的皮质和髓质区CEUS增强对比成像均有减弱，TTP延长，DPI降低，而TIC出现上升延迟和衰减加速，DPI、AUC随着肾脏病理的恶化而逐渐降低，且DPI是评估CKD快速发展为RF风险的独立预测因子。

随着CKD患者病情加重，肾皮质TIC曲线的DSC略增大，而AUC逐渐降低，CKD I～II期AUC、TTP下降最能敏感地反映肾实质血流灌注的变化；Ⅲ、Ⅳ期DPI、ASC较对照组降低，TTP大于对照组；CKD V期AUC、DPI下降能反映肾小球病变程度。严重CKD患者的DPI显著降低与肾纤维化程度高度相关，DPI值越低，说明RF越严重。因此，尽管使用CEUS评估临床CKD的研究及其报告一直存在争议，但欧洲医学和生物学超声学会联合会指南建议在肾功能损害患者中使用CEUS。

3.2 CEUS在动物RF中的应用

CEUS可反映实验动物肾内细微结构的改变和肾实质的微循环灌注情况。慢性肾功能衰竭（CRF）是各种进展型CKD的共同通路，而CKD进展的本质是肾组织进行性纤维化。评价RF的各项参数，DPI、TTP和MTT是比较可靠的指标，而AUC及其相关指标与肾功能损伤和肾内纤维化程度并无明显相关性，这是因为AUC受时间-强度曲线高度和宽度的影响。

3.3 USMI在RF中的应用

超声联合携带基因的微泡造影剂不仅可明显提高治疗肾细胞癌和RF药物的递送有效率和准确率，且能增强肾细胞癌的超声成像分辨率和超声显影时间，但并无明确增强RF超声成像的报道。

4. CEUS在心肌纤维化中的应用

心肌纤维化（myocardial fibrosis,MF）是心肌损伤后的反应性重塑过程，是多种心血管疾病的共同病理过程。心肌活检为MF的诊断金标准，结合钆对比剂的心肌延迟强化（LGE）技术是现阶段诊断MF的影像学金标准。

然而，斑点追踪、组织多普勒和心肌弹性成像等超声心动图技术可对MF进行间接定量评价，但尚未查见临床应用CEUS评价MF的报道，仅在动物实验中开展了USMI评价MF的研究。

研究发现，I型胶原靶向氟碳纳米粒子为可用于检测MF的超声分子造影剂，能有效透过血管内皮间隙，并靶向到达兔心肌梗死模型的MF部位，经低强度聚焦超声照射后显著增强了纤维化区域的超声对比度；在α-肌球蛋白重链肽诱导的自身免疫性心肌炎小鼠体内，随机注射针对白细胞、CD4+淋巴细胞和内皮细胞黏附分子P-选择素的微泡制剂进行USMI，可预测纤维化的发展和左心室功能受损。

综上所述，CEUS不仅可以实时观察病变组织的微循环灌注信息，还可以对其灌注水平进行定量分析，并开启了应用靶向USMI新技术评估疾病病变特征和治疗反应的新时代。尽管应用CEUS新技术评估不同器官纤维化的研究有了实质性的进展，但仍需要依赖有创的病理活检予以验证。

来源：杨尹,李晓霞,李红俊,等.超声造影在器官纤维化评价中的应用研究进展[J].医学影像学杂志,2024,34(03):109-112.

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