作者：马亚，崔立刚，北京大学第三医院超声科
胆道闭锁发病率存在明显种族差异，欧美国家为1/20 000，亚洲国家为1/5 000。尽管本病发病率低，但由于病情进展迅速，目前仍然是儿童
部分得到满意胆道引流的患儿可维持较高的生活质量而不需进行肝移植。胆道闭锁的治疗窗口期短暂，过去通常认为在60 d以内，最新研究显示30 d前接受Kasai手术最有可能延缓或防止肝移植。然而目前Kasai手术时间多在60 d左右且近20年无下降趋势，因此该病的早期识别尤其是30 d以内的识别仍然是临床难点。
胆道闭锁的主要临床表现为出生后不久出现
在疾病早期，临床表现、实验室和影像学检查敏感度不足，部分患儿甚至不满足新生儿梗阻性黄疸（结合型高胆红素血症）的诊断标准。本文针对新生儿期（<30 d）胆道闭锁特殊群体，对预警筛查及早期诊断方法进行综述，旨在为早期识别、早期干预、精准医疗提供依据。
1.产前检查
通常认为胆囊闭锁胆道损伤发生于胎儿期或围生期，因此某些胎儿肝胆超声改变可提示胆囊闭锁的解剖异常，如胆囊不可见、胆囊壁不规则、动态观察胆囊形态固定，肝门囊肿，肝右动脉增宽，此外肝胆外表现如内脏异位、多脾对胆道闭锁脾脏畸形综合征有一定的提示价值。
胆囊异常的诊断价值最高，其曲线下面积（AUC）为0.914，敏感度、特异度分别为93.3%，89.6%。产前肝门区囊肿也是胆道闭锁的特殊表现，但需要与先天性胆总管囊肿鉴别，前者囊肿体积偏小，大小固定；后者囊肿体积偏大，随孕周生长，但由于产前超声对肝内外胆管的细节解剖特征显示受限，增加了鉴别诊断的难度。
尽管产前超声检查的某些异常改变提示胆道闭锁的可能，但由于这些异常改变的检出率及阳性预测值低，易被临床医师忽视，如胎儿胆囊不可见发生率仅为0.10%～0.15%，且多数在妊娠晚期或产后可见，胎儿期孤立性胆囊不可见病例中胆道闭锁仅占4.8%，持续的妊娠期胆囊不可见提示胆囊发育不良、胆道闭锁或
2. 新生儿粪便比色卡
胆道闭锁婴儿出生后逐渐出现大便颜色改变，由于胆汁阻塞，无法排入肠道，粪便颜色呈灰白色，即无胆色粪。作为胆道闭锁的重要临床表现，粪便颜色改变不仅有助于照料者发现异常，在比色卡的辅助下也可作为胆道闭锁经济有效的筛查手段。目前日本、加拿大等使用粪便比色卡、网站、手机APP等途径及时发现疑似病例并报告给医疗保健机构，此种基于家庭的识别方式适用于发病率低疾病的筛查。
比色卡的敏感度为76.5%～89.7%，由于多数胆道闭锁患儿大便颜色改变发生于生后1个月之后，筛查准确度受到筛查时机影响。Gu等的研究将比色卡发放给照料者，照料者将新生儿1个月内粪便颜色情况报告给主治儿科医师或产科医师，所有的卡片得到审核并确认，研究显示比色卡筛查敏感度为76.5%，接受了比色卡筛查的胆道闭锁病例Kasai手术时机获得提前，长期自体肝生存率得以提高。此项研究提示尽管比色卡筛查敏感度不足，对于胆道闭锁这种致死性极高的罕见病而言，也可作为一种经济且简单有效的筛查手段。
3. 实验室检查
胆道闭锁婴儿出生后24 h内直接胆红素升高。对于60 d内婴儿，直接胆红素>1.0 mg/d L的诊断准确度优于直接胆红素和总胆红素比值，敏感度为100%，特异度为77%。对于3 d内的新生儿，以直接胆红素≥0.5 mg/d L为标准能提示50%的胆道闭锁病例。一项大规模筛查研究对124 385例出生后6 h内婴儿进行直接或结合胆红素水平检测，初次筛查阳性者（直接胆红素>第95百分位数）在出生后2周前复检，如果直接或结合胆红素水平较初筛增高或>1 mg/d L为阳性。
该筛查项目敏感度为100%，特异度为99.9%，阳性预测值与阴性预测值分别为5.9%、100%。该研究发现，实施筛查试验后胆道闭锁患儿Kasai手术年龄较筛查试验前缩短[（36±22)d比（56±19)d]，30 d内接受手术患儿的比例明显增高（57.9%比12.5%）。
γ-谷
胆汁酸在肝脏由胆固醇转化而来，是胆固醇的主要排泄途径之一，胆道闭锁或梗阻造成胆汁酸合成、转运和调节受损，胆汁酸水平发生变化。
以上研究提示实验室检查可用于胆道闭锁的新生儿筛查，但相对于临床期，这些实验室检查在临床前期改变并不明显，还需大规模前瞻性研究确定诊断界值、成本效益分析及其对患儿远期结局的影响。
4. 影像学检查
磁共振胰胆管成像是一种无创且有效的肝胆疾病评估手段，由于技术条件和经济学因素，目前无法在儿科，尤其是婴儿期广泛应用。此外，由于胆汁淤积导致胆汁生成、分泌和存储不足，易造成磁共振胰胆管成像假阳性结果。放射性核素
胆道闭锁患儿超声异常表现包括胆囊异常（如胆囊不可见、胆囊体积小、胆囊形态和胆囊壁僵硬、餐后胆囊收缩不良）、三角条索征、包膜下血流、肝门肿大淋巴结、肝动脉管腔变化等，其中最重要的是胆囊异常和三角条索征。
Hwang等的一项横断面研究纳入12例30 d内和62例30 d以上胆道闭锁病例，探索不同年龄分组胆道闭锁患儿临床和超声特点，结果显示尽管小龄组直接胆红素、转氨酶水平低于大龄组，三角条索阳性率低于大龄组（17%比56%），但两组均存在较高的胆囊异常发生率（92%比89%），胆囊异常表现包括胆囊不可见、胆囊体积小、胆囊壁不规则。结果提示相对于三角条索，胆囊异常可能在小龄组患儿中具有更高的诊断价值。
对小龄组初始三角条索征阴性的7例患儿进行随访，其中2例随访期出现阳性表现。值得注意的是，此项研究使用4 mm作为三角条索诊断标准，可能是造成敏感度低的原因之一。另一项研究以改良后的三角条索即2 mm为诊断标准得出相似的结论，结果显示对于30 d内的新生儿，尽管三角条索特异度达94.2%，但敏感度较低（60%），而胆囊异常的敏感度和特异度分别为85.7%、94.2%。使用三角条索、胆囊异常和肝门囊性变联合诊断可提高诊断敏感度（91.4%），该研究认为胆囊异常是对胆道发育异常的直接反映，在早期诊断中更为关键，三角条索反映了闭锁纤维化的胆管，由于纤维化是逐渐进展的过程，在疾病早期可能不够显著。
超声弹性成像可作为一种无创手段评估肝脏硬度，由此对胆道闭锁进行鉴别诊断和术后随访。与胆道纤维化过程类似，肝脏纤维化也是进行性发展的过程，反映在弹性成像则出现硬度随病程进展逐渐升高的趋势，因此弹性成像的合理应用也需要考虑年龄因素。目前相关数据多来源于单中心小样本研究，且年龄跨度较大，在不同种族和地域的群体应用受到限制。对于60 d内结合型高胆红素血症患儿，临界值为8.7 k Pa时，识别胆道闭锁的敏感度和特异度分别为77%和83%，AUC为0.86。
另一项研究将282例患者分为≤60 d、61～90 d、91～120 d组，硬度分界值分别为7.5、10.0、11.0 k Pa。尽管研究者认为年龄与弹性成像诊断有效性存在关系，30 d内的患儿群体相关证据仍然不足。
5. 联合诊断与人工智能的潜在发展趋势
临床表现、实验室检查及影像学检查均能在各自的层面上反映疾病进程和病理状态，但单一指标的诊断效能有限，不能独立对胆道闭锁进行可靠诊断或排除。在疾病早期，纳入各种临床信息作为风险因子联合预测是提高诊断准确度，进而建立影像数据、临床信息到病理改变关联的有效途径。
Dai等纳入1 001例新生儿梗阻性黄疸，联合肝脏功能检查和超声特征（包括胆囊可见与否、胆囊充盈程度、胆总管可见与否）建立Nomogram模型，在501例外部验证集中该模型AUC为0.87，敏感度为90%，特异度为75%。随后相关研究基于陶土便、胆囊长度、胆囊排空指数、剪切波弹性成像硬度值和GGT建立Nomogram，在30 d内新生儿组中模型AUC为0.978。针对多种临床资料构建算法和模型进行结果预测的成功尝试给研究者指出了可行的方向：诸多临床信息的有效融合为摆脱胆道闭锁早期诊断困境提供了可能。
人工智能通过非线性方式对数据进行自动学习，由于具备数据驱动的特点和较强的泛化性，深度学习等人工智能方法迅速渗透至多个临床应用场景，成为目前医学图像处理中的热点。Liu等尝试使用46个临床参数构建人工神经网络进行胆道闭锁诊断，研究纳入1 542例患者作为数据集，模型达到较高的预测性能，AUC为0.967，敏感度和特异度分别为93.2%、91.0%，这但此研究仅纳入常用的临床资料和实验室检查数据，并未对原始超声图像进行分析。
Zhou等基于深度卷积神经网络的集成学习方法，使用5倍交叉验证的方式将输出平均以预测每个图像的类别标签，由此产生一个集成深度学习模型进行胆道闭锁诊断，内部验证数据集敏感度和特异度分别为93.3%和85.2%，多中心外部验证数据集敏感度和特异度分别为93.1%和93.9%，优于人类专家。此为人工智能在胆道闭锁超声诊断领域的首次成功尝试，Zhou等指出对超声其他病变特征的自动检测将是未来提升胆道闭锁诊断水平的重要途径。利用先进的计算机视觉分析方法和特征融合方法进行多因素联合预测是未来的发展趋势，也为新生儿期胆道闭锁诊断提供可行的方向。
6. 总结
胆道闭锁的预警筛查和早期诊断给临床工作者提出了诸多更具挑战性的问题，要求在患儿未出现明显临床症状和体征时准确识别出此种致死性疾病并及时给予手术治疗，防止不良事件的发生。有效的筛查需要具备充足临床经验的医疗团队、家庭的参与和切实可行的筛查手段，只有对以上因素进行综合考量才能有效促进胆道闭锁筛查策略不断完善。
来源：马亚,崔立刚.新生儿胆道闭锁的预警筛查与早期诊断[J].中国医学影像学杂志,2024,32(02):204-208.
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