作者：黄笑，江西省人民医院(南昌医学院第一附属医院)；杨宜恒，唐江峰，田清山，杨鹏，南昌大学第一附属医院

原发性醛固酮增多症（PA）是肾上腺皮质过度分泌醛固酮，导致潴钠、排钾以及血容量增加和肾素-血管紧张素活性抑制的一种疾病，被认为是中年人继发性高血压的常见原因，占高血压患者的5%～20%。PA主要分为醛固酮生成腺瘤(APA)、双侧特发性醛固酮增多症（IHA）、单侧肾上腺增生、家族性醛固酮增多症和醛固酮分泌肾上腺癌5种亚型。APA和IHA是PA最常见的临床亚型，占PA的90%以上。

几乎所有PA患者均有高血压，多为轻中度高血压，恶性高血亚罕见，一般降压药物效果不佳。此外，PA患者因低钾血症常表现为肌无力和周期性麻痹。PA的治疗策略取决于PA亚型的诊断。APA通常通过肾上腺切除术治疗，术后100%的患者血钾正常，而且术后血压得到改善，35%～60%高血压治愈（血压<140/90 mm Hg，不需服用降压药）。而IHA则使用盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯等药物治疗。

未被及时诊断和治疗的PA患者往往会因为醛固酮分泌过多造成终末器官的损伤，尤其是肾脏和心脏。长期的醛固酮增多会导致肾脏相对的高滤过性和可逆的肾内血管结构改变，导致肾脏功能减退，表现为蛋白尿和肾小球滤过率下降。肾脏功能衰退的机制被认为是由于肾纤维化、血管损伤和肾足细胞的损伤。

另外，长期暴露于不适当升高的醛固酮水平也会导致心肌组织损伤，PA的任一亚型患者的心血管事件发生率均增加。醛固酮对心肌损伤的机制超出高血压，醛固酮还会产生氧化应激、内皮炎症和血管损伤，从而产生左室重构和纤维化。PA对心血管的影响是多种多样且严重的，包括左心室肥厚、收缩和舒张功能下降、心肌缺血、血管重构、心律失常和心源性猝死。

尽管原发性醛固酮增多症的发病率和相关并发症很高，但它在很大程度上仍未得到充分认识，高危人群中只有不到2%接受过检测。血浆醛固酮肾素比值（ARR）测定是目前所有医院最普遍的PA筛查方法。ARR不仅是定性检查，有时也可视为定量检查，一般认为ARR越高，患PA的可能性越大。然而，血浆ARR测定受各种药理学和生理学因素的影响，比如：β受体阻滞剂、可乐定和非甾体抗炎药容易引起假阳性而利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂则可能导致假阴性。

因此，在广泛使用血浆ARR测定进行筛选后，通常需要进一步完善影像学检查，帮助明确PA的病因与分型。CT以及MRI提供的是解剖诊断，用于在生化诊断为PA的患者中定位肾上腺腺瘤。CT相对便宜且无创，为肾上腺肿瘤成像提供了高空间分辨率。相对CT，MRI缺乏辐射照射但是更昂贵。

CT、MRI有助于单侧肾上腺肿瘤的发现，但是通常不足以作出手术决定，这些成像方式不是功能诊断，诊断出的肿瘤可能是无功能的。因为非功能性腺瘤在原发性醛固酮增多症并不罕见，特别是随着年龄的增长，50岁以上患者的发病率增加到10%。为了避免无功能的肾上腺腺瘤的手术切除，20世纪60年代末，Melby等首次提出肾上腺静脉取样（AVS），用于区分单侧和双侧PA，即所谓的侧化。

尽管AVS已被2016年内分泌学会指南宣传为PA侧化的金标准，AVS仍然无法在所有医疗中心普及。因为AVS是一种侵入性、昂贵和具有挑战性的检查，成功率取决于介入医生的操作经验和患者的解剖。

正是CT/MRI和AVS的各种局限性促进了功能分子成像技术在PA亚型和侧化中的研究和临床应用。功能分子成像技术是一种使用分子成像显示剂（又称为“示踪剂”）在分子水平上对细胞或体内特定分子的浓度、活性和定位进行成像和分析的非侵入性技术，依赖于核医学科的成像方法如CT和PET。

和传统的放射学技术不同，功能分子成像技术可以对生物功能的各个方面（如代谢、酶活性、受体密度、增殖、血流等）进行成像。目前临床上开发了许多不同生理机制的功能分子成像技术用于PA的亚型鉴别和侧化分析。本综述将着重讨论了多种非侵入性功能分子成像技术在PA中应用的原理、优势和局限性，并进一步分析了各种功能成像技术在PA亚型及侧化中的相关研究进展。

1. NP-59 SPECT/CT成像技术

131I-6β-碘甲基-19-去胆固醇（NP-59）是一种碘标记的具有放射性同位素活性的胆固醇类似物。与未标记的胆固醇类似，NP-59可被肾上腺皮质摄取，通过低密度脂蛋白受体转运并储存在细胞内，无需进一步代谢或进一步合成类固醇激素。

肾上腺皮质是合成分泌类固醇激素的主要场所。肾上腺皮质从外向内分为球状带、束状带和网状带，其中球状带能分泌盐皮质激素如醛固酮等。在地塞米松抑制的情况下进行NP-59 PET/CT成像，可以只显示有自主分泌醛固酮的肾上腺病变侧而不显示对侧正常肾上腺。所以，在临床上NP-59被用作肾上腺胆固醇代谢的探针，并成为一种肾上腺皮质显像的放射性示踪剂。

有学者回顾性分析了145例临床怀疑为PA的患者，所有患者在手术前接受NP-59肾上腺显像检查。病理结果和术后结果显示NP-59显像检测APA的敏感度、特异性和阳性预测值分别为83.3%、44.4%和92.3%。由于传统的NP-59判读是在CT或MR的基础上分析平面图像，空间分辨率低导致了NP-59成像的特异性不高。但是进一步研究表明，与平面显像相比，SPECT结合NP-59闪烁显像可以精确定位肾上腺解剖结构的功能活动，显著提高PA亚型诊断准确率和预后预测能力。

NP-59显像技术存在一定的局限性：NP-59使用要求患者服用7～10 d的高剂量地塞米松以抑制正常肾上腺皮质对NP-59的摄取，然而地塞米松可能引起各种不良影响，如加重糖尿病和骨质疏松等；该方法复杂，无法在所有中心进行，而且在NP-59成像过程中患者需要多次采集图像导致对患者的辐射剂量非常高（>30 m Sv）；与其他常规放射性药物相比，NP-59这种示踪剂本身固有的不良反应发生率明显更高，主要表现是面部潮红、高血压、胸闷和强烈的腰背部疼痛。

2.11C-MTO PET/CT成像技术

细胞色素P450超家族（CYP)11B亚家族成员参与重要类固醇激素的生物合成。同工酶CYP11B1 (11β-羟化酶)和CYP11B2(醛固酮合酶)分别在肾上腺皮质层的束装带和球状带特异性高表达，调节糖皮质激素皮质醇和盐皮质激素醛固酮的合成。美托咪酯（MTO）是麻醉剂依托咪酯的甲基类似物，可抑制肾上腺质皮细胞特异性表达的CYP11B1和CYP11B2。

当MTO被11CH3标记后可形成11C-MTO，使用11C-MTO放射性示踪剂进行功能成像可使肾上腺皮质的内分泌活动可视化，以检测表达CYP11B1和CYP11B2这两种酶的肾上腺皮质肿瘤。研究发现，正常肾上腺、肾上腺腺瘤以及肾上腺皮质癌对11C-MTO的摄取都非常高，而在除肝脏外的其他非肾上腺源性病变的摄取都非常低。所以11C-MTO已经证明了对肾上腺皮质组织的高度特异性，能有效区分肾上腺皮质组织和非肾上腺皮质组织，有助于明确肾上腺皮质疾病。

一项前瞻性临床试验比较了11C-MTO PET/CT和AVS对原发性醛固酮增多症的分型，结果证明在区分PA的单侧和双侧病变方面，11C-MTO PET/CT表现与AVS相当，提示11C-MTO PET/CT成像技术是AVS这种侵入性操作的有效替代策略。

然而，由于11C半衰期仅有20.4 min，不仅需要PET中心使用现场回旋加速器，且11C-MTO PET/CT只能监测示踪剂的早期摄取，可能会错过最佳的目标与背景比。另外，11C-MTO对CYP11B1的选择性高于CYP11B2，限制了11C-MTO在PA患者中的诊断价值。大剂量地塞米松预处理倒是可以抑制CYP11B1的活性而增加了11C-MTO对CYP11B2的特异性，但是同时短期使用大剂量的地塞米松也可能导致各种副作用。所以，在11C-MTO PET/CT检查前是否需要使用地塞米松预处理仍存在很大的争议，目前尚未达成共识。

3.123I-IMTO SPECT/CT成像技术

由于正电子核素11C的半衰期短且需要PET中心的现场回旋加速器，11C-MTO PET/CT成像技术在PA诊断的临床应用受到了很大的限制。因此，使用长寿命的放射性核素标记MTO作为示踪剂可能具有更好的普遍性和可用性。与11C-MTO类似，123I-碘代美托咪酯（123I-IMTO）也是CYP11B1和CYP11B2的一种抑制剂，已被开发为肾上腺皮质功能成像的候选示踪剂。

Hahner等首先在NCI-h295细胞和稳定表达hs C-yp11B1或hs Cyp11B2的Y1细胞系中验证了IMTO和MTO均能有效抑制CYP11B1和CYP11B2酶；随后，纳入了51例肾上腺病变患者，所有患者在注射185 MBq的123I-IMTO后4～6 h进行SPECT/CT成像，定性分析数据提示123I-IMTO SPECT/CT成像技术对区分≥2 cm的肾上腺皮质病变和非肾上腺皮质病变的敏感度为89%，特异性为85%。

123I-IMTO SPECT/CT功能成像具有许多优势：首先，与NP-59 SPECT/CT成像技术相比，123I-IMTO SPECT/CT成像过程的持续时间更短导致成像所需的辐射剂量也明显更低（2.7 m SV)。其次，与11C-MTO相比，123I-IMTO的半衰期比11C-MTO长（13.2 h），导致123I-IMTO/SPECT/CT可以得到更广泛的使用。

但是123I-IMTO SPECT/CT也有一定的局限性，比如：与11C-MTO PET/CT相比，123I-IMTO SPECT/CT成像技术的分辨率更低，对于<2 cm的肾上腺皮质病变的诊断性能未来需要进一步研究探讨。而且和11C-MTO PET/CT一样，需要一定剂量的地塞米松预处理抑制正常肾上腺CYB11B1酶活性才能提高23I-IMTO SPECT/CT成像技术对PA亚型诊断的特异性。美托咪酯数十年来一直用作兽医中的麻醉剂，他们的安全毒理学特征还有待评估。

4.18F-FAMTO PET/CT成像技术

11C-MTO的半衰期很短，而123I-IMTO SPECT/CT成像技术受限于空间分辨率较低。因此，使用18F的标记的示踪剂（半衰期为109.8 min）作为替代物似乎可以同时解决这两个难题。因为18F作为F元素的一种同位素，原子核不稳定，容易发生核反应，在较短的时间内衰变成18O，同时释放正电子。因此，使用18F的标记的示踪剂可以结合PET/CT成像，提高了微小病变的检出率。

2019年，有学者合成了一种18F的标的MTO类似化合物-18F-FAMTO。体外放射自显影显示18F-FAMTO在猪肾上腺中具有良好的特异性结合，在大鼠体内18F-FAMTO在肾上腺中迅速积累，其实验结果表明18F-FAMTO对醛固酮产生酶(CYP11B1和CYP11B2)具有高选择性。所以，18F-FAMTO PET/CT成像技术可能成为PA亚型诊断的一种有前景的策略。但是18F-FAMTO虽然已经被开发出来，但是18F-FAMTO PET/CT成像技术能否有助于检测肾上腺皮质肿瘤需要进一步研究。

5.18F-CDP2230 PET/CT成像技术

2016年一项研究合成了一种新型的PA显像示踪剂18F-CDP2230。该研究还评估了18F-CDP2230在大鼠体内的生物分布。与MTO和IMTO相比，CDP2230对CYP11B2的选择性明显高于CYP11B1。因此，18F-CDP2230在检测单侧PA亚型方面可能排除了地塞米松预处理的要求，避免了地塞米松的副作用。但是该试剂目前还未应用到临床研究，需要在更大规模的研究中进一步验证18F-CDP2230 PET/CT成像技术在PA亚型诊断中的效能和安全性。

6.18F-FDG PET/CT成像技术

氟脱氧葡萄糖（FDG）是一种葡萄糖类似物，像葡萄糖一样被细胞膜上的葡萄糖转运体吸收进入细胞，并被己糖激酶磷酸化。然而，FDG-6-磷酸不能沿着糖酵解途径继续进行，在肿瘤细胞内被储存和累积，可被PET成像。恶性细胞的糖酵解而不是柠檬酸循环的增加，会导致恶性细胞对FDG高摄取现象。所以，FDG摄取通常与恶性程度有关，以快速生长和侵袭性组织学分级为特征的肿瘤通常显示FDG高摄取率。氟的半衰期较长，所以人们通过对FDG的18-F进行标记，形成了18F-FDG这种新的示踪剂。

肾上腺皮质癌作为PA的一种病因，是侵袭性强的肿瘤，对18F-FDG摄取率高。因此，近些年，18F-FDG逐渐被用于评价肾上腺皮质癌和良性肾上腺腺瘤。在该项技术中，标准摄取值已被普遍用作定量分析的测量指标。18F-FDG PET的一个重要优势在于使用具有特定临界值的肾上腺肿瘤-肝脏摄取值（Tmx:Lmx）来鉴别肾上腺肿块的良恶性不受肿瘤的激素分泌状态的影响。

目前很多研究采用了不同的Tmx:Lmx来鉴别肾上腺肿块的性质。Groussin等从2001～2006年开展了一项前瞻性多中心研究，他们采用高于1.45的Tmx:Lmx临界值，区分肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌的敏感度和特异性分别为100%和88%。另一项研究发现肾上腺Tmx:Lmx最佳临界值为1.5，区分肾上腺皮质癌的总体敏感度和特异性分别为86.7%和86.1%。

另有研究回顾了2005～2007年纳入的37例患者，结果显示采用1.8作为肾上腺Tmx:Lmx的阈值，区分肾上腺恶性肿瘤的敏感度和特异性均为100%。然而，使用Tmx:Lmx进行定量分析会受到多种变量的影响，包括患者的身体状况、血糖水平和图像重建方法。所以，很多研究侧重于采用基于标准摄取值的定性分析的方法评估18F-FDG PET/CT在鉴别肾上腺腺瘤和非腺瘤中价值。

而且这些研究发现使用肝脏活动作为阈值（而不是背景活动）可以提高我们正确地将肾上腺肿块定性为腺瘤的能力。有学者倾向于使用定性分析的方法，他们的荟萃分析表明：18F-FDG/PET对鉴别肾上腺良恶性疾病具有高度敏感性和特异性（分别为97%、91%）。由此可见，无论是采用定性分析还是定量分析方法，18F-FDG PET/CT对于鉴别肾上腺良恶性疾病是一种准确的无创影像学检查。

18F-FDG PET/CT成像技术也存在一些局限性。首先，FDG并不是恶性肿瘤特异性的示踪剂，良性嗜铬细胞瘤也表现出FDG高摄取率。其次，18F-FDG PET/CT成像技术虽然有助于区分肾上腺的良性和恶性病变，但是它没有区分肾上腺皮质病变和非肾上腺皮质病变。然而从18F-FDG PET/CT成像技术的作用原理来看，在PA的病因诊断中，18F-FDG PET/CT成像技术和以CYP11B酶抑制剂为基础的功能成像技术如11C-MTO PET/CT成像技术和123I-IMTO SPECT/CT成像技术等是互补的。

7.68Ga-pentixafor PET/CT成像技术

趋化因子受体-4(CXCR4)是一种跨膜G蛋白偶联受体，在20多种人类肿瘤类型中过度表达，促进肿瘤生长进展、肿瘤侵袭和转移。68Ga-Pentixafor作为一种特异的放射标记CXCR4配体，与CXCR4有很高的亲和力，具有良好的PET成像特性和良好的人体剂量学。而且68Ga-Pentixafor已被用于多种恶性肿瘤的显像，包括乳腺癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌。

最近的研究表明，在正常肾上腺的醛固酮生成组织和约2/3的APA中的CXCR4的表达升高，相反，CXCR4在几乎所有无功能肾上腺皮质腺瘤中表达为阴性或微弱。基于这种差异表达模式，CXCR4被提议作为APA标志物，且68Gapentixafor PET/CT开始应用于鉴别醛固酮产生腺瘤与无分泌功能腺瘤。一项前瞻性临床研究招募了120例PA或无功能性腺瘤患者，所有患者均行68Ga-pentixafor PET/CT检查，结果发现对于APA患者，使用68Ga-pentixafor PET/CT进行视觉分析的敏感度、特异性和准确性分别为92.40%、94.40%和93.33%。

有研究于2021年11月～2022年5月在中国重庆医科大学第一附属医院前瞻性招募确诊为PA的患者100例，所有患者接受了68Ga-pentixafor PET/CT和AVS检查，研究发现68Gapentixafor PET/CT在鉴别单侧PA和双侧PA方面具有良好的诊断准确性，且68Ga-pentixafor PET-CT与AVS诊断符合率达到90.0%。

鉴于68Ga-pentixafor PET/CT显像技术能够评估肾上腺功能偏侧性，可为PA的分型诊断提供简单、直观和有效的参考依据，内分泌科、核医学科等多学科专家通过深入探讨，共同制定了《原发性醛固酮增多症诊断中CXCR4受体显像的临床应用专家共识（2022）》。

然而，由于CXCR4在约1/3的APA中表达不足，导致68Ga–pentixafor PET/CT成像在APA的鉴别中存在一定的假阴性结果。而且，相比于18F-FDG PET/CT成像技术相比，68Ga-pentixafor在PET/CT成像中很难区分恶性肾上腺皮质癌和良性肾上腺腺瘤。

8. 小结

功能分子成像技术操作相对简单，适用于具备核医学科硬实力的各级医疗中心，可作为AVS的非侵入性替代策略，用于原发性醛固酮增多症的亚型鉴别和侧化分析。NP-59 SPECT/CT成像技术能够有效区分BPA和IHA，防止对IHA患者进行不必要的手术，但是NP-59成像由于要求患者服用大剂量地塞米松容易出现骨质疏松、糖尿病以及消化性溃疡等副作用。

以CYP11B酶抑制剂为基础的功能分子成像技术可以辨别肾上腺皮质组织和非肾上腺皮质组织病变，既能明确PA的侧化，又能降低PA的误诊率。但是11C-MTO PET/CT成像技术受限于11C半衰期短可能会错过最佳的目标与背景比，123I-IMTO SPECT/CT成像技术则受限于空间分辨率较低。

18F-FAMTO PET/CT成像技术弥补了以上两种成像技术的缺点，18F-CDP2230 PET/CT成像技术则可能避免地塞米松预处理的要求，但是两者都还未大规模应用到临床研究。18F-FDG PET/CT成像技术能够有效区分肾上腺的良性病变和肾上腺的恶性肿瘤，通过明确PA亚型帮助决定PA患者的治疗策略，但是它无法区分肾上腺皮质病变和非肾上腺皮质病变。

68Ga-pentixafor PET/CT成像技术可以应用于鉴别醛固酮产生腺瘤（包括良性和恶心肾上腺皮质肿瘤）与无分泌功能腺瘤，有助于PA患者的侧化分析，但是68Ga-pentixafor PET/CT成像在APA的鉴别中存在一定的假阴性结果且很难区分恶性肾上腺皮质癌和良性肾上腺腺瘤。

目前，随着地区医院PA患者的诊出率显著增加，PA的亚型诊断和侧化分析对于PA治疗决策显得格外重要。功能分子成像技术的出现打破了地区医院无AVS开展条件导致PA侧化分析困难的僵局。但是功能分子成像技术在未来需要不断的改进去突破自身的局限性，需要更大规模的临床研究以验证这些成像技术的有效性和准确性。

来源：黄笑,杨宜恒,唐江峰等.功能分子影像学在原发性醛固酮增多症中的作用及研究进展[J].分子影像学杂志,2024,47(02):206-211.

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