作者：青海大学研究生院（黄晓姗）；青海省人民医院影像中心（孙艳秋）

肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是指在不同病因引起的慢性肝脏疾病背景下，肝内胶原蛋白等细胞外基质增生与降解失去平衡，富含有胶原、蛋白聚糖和其他大分子的基质异常沉积于肝细胞外，导致肝脏内纤维结缔组织异常的病理过程。肝纤维化的常见病因有病毒感染、酒精和非酒精性脂肪性肝炎、毒性物质的摄入和代谢紊乱等。

在我国该类人群主要病因是病毒性感染，西方国家则是酒精性脂肪性肝炎，慢性肝病导致肝纤维化、肝硬化及并发症成为一个世界性公共健康问题。慢性肝病早期改变的纤维化理论上是可经治疗逆转、甚至可使肝脏恢复正常，但进展到肝硬化时，则不可逆，因此在临床上对纤维化程度以速率的判断有很重要的意义。

目前肝纤维化的诊断方法主要有血清学、病理学和影像学3种：血清学诊断是目前临床应用比较广泛的诊断和评估肝纤维化的方法，血清肝纤维化相关指标如血清透明质酸（HA）、III型前胶原（PCIII）、层黏连蛋白（LN）及IV型胶原（IV-C）等的测定，能间接反映肝纤维化的程度，然而其特异度及敏感度均不高，且缺乏肝纤维化较直观图像显示；肝穿刺活检是诊断肝纤维化的金标准，但其属于有创检查，引起疼痛、出血等并发症，且活检存在一定标本的取样误差，对病理分期有一定的误判，一般只有在血清学和影像学检查都不能确定肝纤维化的情况下才进行活检；近几年来影像学诊断在诊断肝纤维化方面的作用及优势日趋明显，尤其是磁共振成像不但具有较高安全无辐射及高组织分辨力，且具有形态和功能双重成像的优点。

磁共振成像中逐渐涌出各类新技术用于肝纤维化的研究，磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）及体素内不相干运动成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）即是其中较热点方向，本文主要对这两项成像技术及其在肝纤维化研究进展进行以下综述。

1.MRE及IVIM基本概述及原理

1.1MRE基本概述及其原理：MRE被称为“影像触诊”，是一种新兴、非创伤性的磁共振成像技术，它可将人体组织的弹性或硬度定量化，数据客观且准确。与传统影像图像呈现的形态学相比，MRE图像表达的是组织生物力学的特性参数，较传统模式的成像，突显其较高的分辨率。

Muthupilla等于1995年报道，采用相位对比技术展示模体中剪切波的传播，并估算相位图像中剪切波波长，得出模体内模拟材料的剪切模量与力学方法测量的结果具有显著相关性，此后，MRE技术逐渐引起国内外相关研究人员的关注。MRE是在普通MR设备上增加一套对所成像部位施加剪切波装置（即横波激励机械装置），机械装置产生的剪切波从组织或器官表面传入后，再在其内部进行传播，质点会在垂直波的传播途径上产生周期位移，位移大小与质点弹性相关。

该技术原理即是检测体内组织在剪切波作用下产生的质点位移大小，经运动敏感梯度的作用获取MR相位图像，在此基础上对弹性力学逆求解，得出组织内各点的弹性系数的分布图（即磁共振弹性图），以组织弹性力学参数作为医学诊断的依据。完整的MRE由5个部分组成，分别为：产生连续特定频率剪切波的外在激励系统、同步变化剪切波的相位位移成像序列、剪切波产生位移变化的相位图、计算组织弹性的反演算法以及弹性图像的分析系统。

1.2IVIM基本概述及其原理：扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）可非侵袭性探测活体生物组织内水分子的扩散运动，它是基于高斯扩散理论（即一定时间内水分子从一位置扩散到另一位置的位移运动服从高斯分布），DWI信号随着扩散敏感系数（b值）的增加呈单指数函数衰减。然而因受细胞膜及其内外间隔等扩散障碍的限制，实际生物组织内水分子的扩散比自由水的扩散要复杂，组织内的水分子扩散位移偏离高斯分布，于是LeBihan提出了IVIM的扩散模型，IVIM理论旨在将生物组织内水分子扩散的布朗运动与非布朗运动的微循环灌注相关的扩散区分开来，采用多个b值分析对组织内水分子的随机运动和血液在毛细血管网中的流动进行同时测量，在反映组织内水分子扩散特性的同时还能提示微循环灌注信息。

IVIM的双指数模型函数为S（b）＝S（0）［（1-f）·e-bD＋f·e-b（D＋D＊）］，其中S（b）为不同b值所对应的磁共振信号强度，S（0）为b＝0s/mm²时磁共振信号强度；D反映的是体素内真性水分子扩散情况，称为真性扩散系数；D＊表示体素内微循环灌注效应，称为假性扩散系数；f为体素内微循环灌注效应占总体扩散效应的容积率，称为灌注分数。低b值（b＜200s/mm²）扩散成像测到的信号衰减主要反映微循环灌注效应，而高b值扩散成像测到信号衰减主要反映水分子扩散。现已有学者报道表明D＊值及f值与组织血管密度间存在显著相关性，认为f·D＊值应作为新的循环参数被应用。

2.肝纤维化的MRE及IVIM研究进展

2.1MRE在肝纤维化的应用价值：国内学者石喻等采用MRE技术对随机选择的64名健康志愿者（平均年龄40±13岁）的肝脏进行弹性值测量，研究结果显示该地区健康人群的肝脏的弹性值范围为1.83～3.02kPa，平均值（2.37±0.28）kPa，与国外相关报道的肝脏弹性值的范围和平均值基本相符。Yin等研究显示肝脏弹性值2.93kPa可用于区分正常肝脏与肝纤维化，其敏感度、特异度及阴性预测值可高达98%、99%及97%，说明MRE可有利于早期肝纤维化的筛查和检出。

肝纤维化程度的病理诊断通常采用Metavir五级分期系统（即F0~F4）：F0为未发生纤维化；F1为肝门束扩大但无纤维间隔形成；F2为肝门束扩大并伴少量纤维间隔形成；F3为产生大量纤维间隔，汇管区与中央静脉间形成桥接；F4即已形成肝硬化。病理分期愈高，表示肝纤维化程度越高、肝细胞及血管破坏越严重，患者的预后越严峻。肝脏因具有质地较均一的特征，当肝实质发生局部或弥漫性病变时，则可显著性引起肝组织弹性不均匀，不同程度的肝纤维化组织具有极大的机械特性（弹性或硬度）差异，国外报道正常肝脏的弹性值约2.7kPa，不同程度的肝纤维化患者肝脏平均弹性值约为5.6kPa，完全硬化后的肝脏几乎接近石块硬度。

梅奥临床医学研究院利用MRE技术对肝纤维化患者进行临床实践研究，制定了不同程度的肝纤维化弹性参考值标准，并申请了相关专利。王威等通过检索4种外文数据库近14年内有关MRE评价肝纤维化分期的研究报道，经过筛选出18篇文献中1851例病例纳入Meta分析，该研究纳入了更多的大样本诊断研究并采用双变量混合效应模型对数据进行合并，但未对肝纤维化的病因进行分组，其研究结果显示肝纤维化分期界值为：≥F1组（2.3～5.02kPa），≥F2组（2.18～5.37kPa），≥F3组（3.1～6.47kPa），≥F4组（4～6.47kPa）；4个组的受试者工作特征曲线下面积（SROCAUC）分别为97%，97%，96%，98%，表明MRE对肝纤维化的分期能划定较精确的弹性参考值范围，并均具有很高的诊断价值，以弹性参考值来评估肝纤维化程度及药物干预治疗后的随访工作均具有指导性。

引起慢性肝病的病因有多方面，国外学者对具体病因导致的肝纤维化进行了进一步研究。Venkatesh等对慢性病毒性肝炎患者的肝纤维化程度进行MRE研究，结果显示肝纤维化（≥F1）、显著肝纤维化（≥F2）、晚期肝纤维化（≥F3）和肝硬化（F4）的MRE临界值分别为2.7、3.2、3.7和4.3kPa，MRE结果与纤维化分期呈显著正相关（ρ＝0.94，P＜0.0001）。

MRE区分显著肝纤维化和肝硬化的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为97.4%、100%、100%、96%和100%、95.2%、91.3%、100%，故MRE对肝纤维化（≥F2）与肝硬化具有很高的诊断效能。Singh等通过检索多个数据库，对近10年内的12篇关于慢性肝炎患者肝纤维化研究的文献中的697例病例进行Meta分析，研究结果显示MRE对诊断晚期肝纤维化的准确度很高（AUC＝0.93），对显著纤维化和其他级别纤维化的诊断效果也较好（AUC，0.84～0.88），MRE对肝纤维化诊断的总体偏差率仅为4.3%，故其诊断性能稳定、可信度高，同时不受患者性别、肥胖及肝脏炎症活动度的影响。

而对非酒精性脂肪性肝炎导致肝纤维化的研究中，Loomba等对117例肝穿刺活检诊断为非酒精性脂肪性肝炎的患者，采用MRE对肝纤维化程度进行评估，并与病理分期作对比相关分析，当弹性临界值设为3.63kPa时，筛选处于肝纤维化（≥F3）的非酒精性脂肪性肝炎患者，其敏感度为86%，特异度为91%，阳性预测值为68%，阴性预测值为84%。但Batheja等研究提出以弹性值3.7kPa作为临界值，其用于区分F0～F2和F3～F4的敏感度和特异度分别为91%和80%，其诊断的敏感度虽然提高，但特异度稍偏低。不同病因所致的肝纤维化，其病理学分期的标准是统一的，上述2种不同病因所致的肝纤维化在不同分期的弹性界值不同，反映了不同病因在肝纤维化之间的差异，其原因为病毒性肝炎较非酒精性脂肪性肝炎患者在肝纤维化早期阶段就可出现较大范围的局部纤维化；另外，在诸多研究中肝纤维化患者的样本总量及不同分期的样本量不同，肝炎活动程度不一，以及患者的地区分布情况等对研究结果也有一定影响。因此，临床应用过程中不同病因引起的肝纤维化需要用不同的MRE分界值进行评估。

2.2IVIM在肝纤维化的应用价值：上个世纪末Yamada等初次将IVIM技术应用于肝脏MR成像，当时该项技术并未完全成熟，实验中他们只采用了少量的b值（30、300、900及1100s/mm²），仅得出肝脏的f值及D值的计算结果，未能计算出D＊值，其结果发现实质器官和组织ADC值要明显高于D值，原因是ADC值包含的灌注效应比较高。IVIM技术在进一步应用于慢性肝病的研究中，Luciani等采用10个b值的IVIM技术对12例肝硬化患者以及25名健康成年人肝脏参数进行比较，结果显示2组的ADC值均大于D值，肝硬化组的ADC值低于正常肝脏，D＊值显著减低，原因可能是肝硬化导致门脉高压，门静脉的灌注降低，而肝动脉灌注的增加不能完全补偿降低的静脉灌注。2组间的D值差异无统计学意义。

Patel等对肝纤维化患者进行的IVIM以及动态增强扫描的对比研究，其结果显示肝纤维化组的ADC、D及D＊值均低于正常肝脏，这与此前相关研究结果基本相符合，而对于D值的变化，通常认为肝纤维化过程中纤维结缔组织的主要成分是胶原的异常增生和沉积，胶原内质子紧密结合，限制组织内的水分子扩散运动，D值可能会相应地下降。然而他们该项研究并没有对肝纤维化组进行病理分期，不能更详细地了解不同期肝纤维化的3个参数具体是否存在真正差异。

近年来国内外学者应用IVIM在肝纤维化的分期进一步做详细的研究报道，对于纤维化的D值差异性，也有不同的结论。Hu等在大鼠肝纤维化的IVIM研究中，将大鼠肝纤维化模型按病理为F0~F4五组，研究结果显示D＊值、f值及ADC值随肝纤维化程度的进展呈反比，各组间的参数差异均具有统计学意义，其中f值及D*值的诊断效能优于ADC值。D＊值在F0与F1间的差异表明它可能是早期肝纤维化的敏感指标，值得进一步研究。D值在F0~F2逐渐减低，F2~F4间高低不定。

Yoon等的研究中发现D*值在F0-1、F2-3及F4间差异均有统计学意义，f值及ADC值在F0-1与F2-4间差异有统计学意义，D*值的诊断效能总体上高于ADC值，可更准确将早期肝纤维化与中重度肝纤维化及肝硬化相鉴别，在早期纤维化的肝脏ADC值降低，主要原因是肝脏的灌注减低，而非扩散受限。D*值反映微血管空间扩散信息，肝纤维化发生后肝血窦闭塞致D*值降低。D值的差异只在F0-1与F4间存在很小的差异。

Zhang等通过检索2种外文数据库，筛选的6篇文献包含的406例病例进行Meta分析，结果显示D*及f值在F0与F1、F0-1与F2-3、F1-2与F3-4组的差异均有统计学意义，而D值在这些组间发现均无差异性。Zhang等采用IVIM和DCE-MR评价大鼠肝纤维化模型的价值，发现大鼠肝脏ADC和f值在大鼠的肝纤维化进展的情况下呈显著下降，而在D值上也未发现与纤维化水平之间的相关性。

这些研究提示在肝纤维化的进展过程中，反映肝脏微循环灌注变化的相关参数在不同期肝纤维化之间均能发现较显著的差异，表明IVIM技术对不同程度肝纤维化具有较高的临床诊断价值，而反映真实扩散受限的变化参数却有不同的结论，这其中存在的偏差原因可能有：一方面不同学者的研究所采用的IVIM技术不一致，对于b值大小和数量的选择没有统一的标准；另一方面这些实验研究中肝纤维化病例的样本量不够大，尚未发现不同纤维化程度的扩散受限是否真正具有差异。

3.总结和展望

MRE和IVIM技术在对慢性肝病所致的纤维化较传统MRI更具优势，能从功能成像水平较精细显示组织结构微观结构变化的复杂性，对肝组织的病理学改变更加敏感，故在早期诊断肝纤维化中更具价值，也为中晚期纤维化的监测和预后评估提供更新颖准确的临床信息。然而这两种新技术尚未较广泛在临床该方向进行应用，在成像技术和疾病诊断上仍然缺乏统一标准的规范，同时在检查时要求被检者良好的配合，选择最优参数拟合模型及图像的信噪比的提高等方面仍面临着挑战。相信随着MRE和IVIM技术的推广和发展，扫描技术及后处理会更加完善，分析和阐述纤维化的病变结构和机制的理论会愈加成熟，在该方面将有更加广阔的研究应用前景。

来源：黄晓姗,孙艳秋.磁共振弹性成像及体素内不相干运动成像在肝纤维化的研究进展[J].实用医学影像杂志,2018(02):144-147.

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