近日，Medical Oncology 期刊发表了一篇标题为“CAR T‑cell therapy in renal cell carcinoma: opportunities, challenges, and new strategies to overcome”的文章，系统综述了CAR-T细胞疗法在RCC治疗中的优势、相关挑战与问题以及降低不良反应的有效策略。医脉通现编译如下，以飨读者。
CAR-T细胞疗法
免疫系统通过识别细胞表面抗原来识别体内异物。T细胞是一种免疫细胞，表面具有受体蛋白，可与外来抗原结合并协助免疫系统其他成分清除异物。癌细胞虽含有抗原，但如果免疫细胞缺乏必要受体，便无法与抗原相互作用参与癌细胞杀伤。CAR是一种合成蛋白，由与抗原结合的单链可变区组成。由于不同癌症具有不同抗原，每种CAR均针对特定癌症抗原设计。CAR-T细胞是经基因工程改造的T细胞，其表面表达抗原特异性且非MHC限制性受体。分子结构包括四个组件：抗原识别域、胞外铰链区、跨膜域和胞内T细胞信号域。
CAR-T细胞疗法在治疗某些难治性癌症中具有高效潜力，但可能引发严重甚至危及生命的不良反应，包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性、输注时过敏反应、血液矿物质水平异常（如低钾、低钠、低磷）、免疫系统减弱、血小板减少等。
图1.CAR-T细胞的生产流程
CAR-T细胞疗法在RCC中的应用
免疫疗法在RCC治疗中已被证实有效，数据显示，T效应基因高表达的RCC患者亚群对免疫疗法响应最佳。分化簇70（CD70）在RCC中高表达，但在正常组织中表达受限，使其成为免疫原性实体瘤CAR-T疗法的潜在靶点。此外，间质上皮转化因子（c-Met）可能是乳头状RCC的潜在治疗靶点。小鼠模型中，抗c-Met CAR-T细胞可选择性浸润肿瘤组织并抑制肿瘤生长；与
溶瘤病毒（OVs）的辅助给药是一种独特治疗策略，通过诱导肿瘤病灶以激发抗肿瘤免疫反应，从而提高CAR-T治疗效果和细胞功能，溶瘤腺病毒与CAR-T细胞联合可有效治疗实体瘤。
透明细胞肾细胞癌肿瘤组织中CD70表达亦较高，CD70 CAR-T细胞治疗ccRCC的临床试验显示，患者未出现靶向或脱靶毒性，且抗肿瘤活性显著。使用1BB-4刺激域构建靶向人肾细胞癌特异性抗原碳酸酐酶IX（CAIX）的第二代CAR对CAIX阳性肾癌细胞疗效显著；与CAIX-CAR-T单药治疗组相比，CAIX-CAR-T与
综上，CAR-T和CAR-NK细胞在实体瘤中的治疗前景有限，但多项研究结果强调了采用综合策略增强CAR-T细胞免疫疗法的必要性。
CAR-T细胞疗法的治疗挑战
CAR-T疗法相关毒性事件包括细胞因子释放综合征（CRS）、
在实体瘤中，抗原与正常组织的相互作用可导致靶向/脱靶毒性。CAIX在胆管上皮中的表达可导致RCC患者出现
尽管CAR-T细胞疗法初始响应良好，仍有相当比例的患者出现复发。CAR-T细胞治疗后耐药的原因可分为三类：肿瘤诱导的耐药机制、T细胞内在缺陷与功能障碍，以及肿瘤微环境对T细胞的抑制。
CAR-T细胞疗法不良反应的减轻与应对方法
CAR-T细胞疗法存在局限性，尤其在实体瘤治疗中。已提出多种方法来管理恶性肿瘤并解决这些限制，主要技术包括人工改变肿瘤细胞抗原、修饰CAR亲和力、构建多靶点CAR以及增加抗原表达。减轻CAR-T毒性的策略分为三类：诱导CAR转导的病毒特异性细胞、生产非宿主CAR-T细胞，以及内源性TCR沉默。
临床前研究和早期临床试验在克服CAR-T细胞耐药性方面显示出良好前景，提示延长治疗效果的可能性，下一代CAR的发展有望提高CAR-T细胞治疗的安全性，并纠正其现有缺陷。
表1.CAR-T细胞疗法在RCC中的挑战及克服策略
外泌体与CAR-T细胞疗法
利用CAR-T细胞产生的外泌体作为新型无细胞治疗手段具有纳米尺寸和无细胞成分的优势，显著减少了CAR-T细胞治疗的缺点。CAR-T细胞产生的外泌体保留了母细胞的特征，如CAR、分化簇3（CD3）、颗粒酶和穿孔素，这些外泌体具有抗肿瘤作用，可作为肿瘤治疗的替代疗法。
外泌体的生物发生与应用
外泌体是由脂质双层膜构成的球形囊泡，通过清除多余代谢物和在细胞内及细胞间转移生物活性物质来协助细胞代谢。在生物体液中检测外泌体可为疾病诊断提供全面评估。
外泌体通过胞质分裂、膜融合和受体介导的转移等方式有效运输细胞成分，提示可通过修饰受体细胞的代谢和功能来开发基于外泌体的治疗方法。自然杀伤（NK）细胞产生的外泌体包含颗粒酶B和穿孔素等小分子，可增强机体先天免疫。肿瘤细胞产生的外泌体是影响肿瘤细胞生长和增殖的重要因素之一。除上述功能外，外泌体还可用作疾病早期诊断的标志物。
外泌体在肿瘤治疗中的潜力
实体瘤治疗困难的主要原因是其大多被肿瘤微环境（TME）包围。肿瘤细胞产生的外泌体已被证实对TME的修饰发挥关键作用：可促进具有免疫抑制特性的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、肿瘤浸润髓系抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）的增殖与成熟，同时抑制免疫细胞的功能和增殖能力。另一方面，免疫细胞来源的外泌体继承了母细胞的特性，有助于肿瘤治疗。外泌体能够穿透血管和血脑屏障（BBB）等孔隙与屏障，同时增加通透性，这一特性可能在药物递送中辅助癌症治疗。且由于外泌体来源于机体自身细胞，其生物相容性高且毒性低，从而减少组织损伤和不良反应，提高该治疗策略的成功可能性。
CAR-T细胞衍生外泌体在肿瘤治疗中的优势
外泌体所携带的微小RNA、长链非编码RNA、信使RNA和蛋白质与其来源细胞密切相关。免疫细胞来源的外泌体在抗癌方面极为有效，它们包含CAR-T细胞的关键成分，可精准靶向肿瘤细胞的CARs，并通过颗粒酶和穿孔素等物质实现肿瘤细胞杀伤。当CAR-T细胞受到刺激时，会释放更多外泌体，具有极强的肿瘤细胞黏附能力和抗癌作用；由于刺激后的外泌体表面CAR表达量更高，其靶向和破坏肿瘤细胞的效率也随之提升。因此，利用经CAR修饰的免疫细胞产生外泌体，是CAR治疗方法临床应用的重要进展。
图2.效应CAR-T细胞产生的外泌体在肿瘤治疗中的机制
小 结
针对RCC使用CAR-T治疗相关的不良反应和并发症，可通过药物干预、增强疗效的基因修饰以及包括外泌体在内的再生医学技术加以解决，以期争取到肿瘤治疗的显著优势。
参考文献：
Mohammadi M, Najafi H, Mohammadi P. CAR T-cell therapy in renal cell carcinoma: opportunities, challenges, and new strategies to overcome. Med Oncol. 2025 Apr 24;42(6):179.
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