随着抗体偶联药物（ADC）与免疫治疗的联合应用不断刷新临床实践，肌层浸润性
MIBC患者围手术期治疗——进展、挑战及对于一线诊疗的影响
范晋海教授：本场研讨会将聚焦于2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO GU）会议的最新进展及临床实践经验，围绕MIBC患者的治疗策略进行深入探讨。期待刘征教授、陈剑晖教授、龙慧民教授和张桂铭教授四位泌尿领域权威专家分享真知灼见，为学术交流注入新活力，更为领域发展提供新思路。
问题一：适合接受辅助/新辅助/围术期治疗的患者特征如何？
龙慧民教授：
受2025ASCO-GU上更新的Checkmate-274研究[1]结果的启发，我认为术后具有高复发风险的患者画像主要包括以下几类：未接受过新辅助治疗、术后病理分期大于T3、存在淋巴结转移、手术切缘阳性或伴有淋巴血管侵犯的患者。具有以上高危因素的人群，通常建议进行辅助治疗。特别是对于那些未能完成新辅助化疗的患者，如果在化疗后仍存在残留病灶，我们可以结合ctDNA动态监测数据来指导后续治疗决策。
范晋海教授：
事实上，在将ADC联合免疫治疗作为一线治疗方案的研究中，比如EV-302研究，其亚组分析发现即使在PD-L1阴性的患者群体中，EV-
张桂铭教授：
我想重点介绍一下NIAGARA研究[3]。该研究采用了创新的"三明治"设计：患者在术前接受4周期化疗联合免疫，术后再接受8个周期的免疫维持治疗。虽然其病理完全缓解（pCR）率为37%[3]，但仍显著优于单纯化疗的疗效。这提示我们，将部分免疫治疗前移至术前阶段，可能减少术后长期免疫治疗的周期。尽管该方案目前尚未在国内获批适应证，但为MIBC的围手术期治疗提供了新思路。另外也提示我们，开展MIBC的围手术期研究时要考虑两个目标：首先是提高患者总生存期（OS），其次是让更大比例的患者实现保膀胱。虽然术前化疗联合免疫达到pCR并不等于达到治愈，但是给药物治疗提供了重要的观察窗口期。此外，关于适合接受围术期免疫治疗患者的筛选标准，我认为PD-L1表达水平是一个重要的生物标志物，其高表达患者的生存获益更为显著。
问题二：临床上达pCR的患者，后续是否会继续选择原方案辅助治疗？
刘征教授：
关于临床达到pCR后是否需要继续原方案辅助治疗确实存在诸多争议。首先需要明确的是，pCR并不能等同于完全治愈。我们在保膀胱治疗中观察到，即使影像学检查和局部病理都显示无肿瘤残留，部分患者在两年后仍可能出现疾病进展。这提示pCR可能存在“假阴性”或微小残留病灶（MRD）未被完全识别的情况。目前新辅助治疗手段日趋多样化，包括单纯化疗、化疗联合免疫、单独免疫治疗，以及新兴的ADC联合免疫等，但这些研究的OS数据尚未完全成熟。从临床实践来看，新辅助治疗本身属于强化治疗，对于达到pCR的患者，我们通常不会继续给予全身化疗方案。但若新辅助使用免疫治疗方案，术后可能会继续免疫维持。
当然，我们也可以参考其他瘤种的经验。比如
龙慧民教授：
在临床实践中，我们也观察到很多所谓的pCR实际上是"伪pCR"，即患者体内可能还有一些临床无法识别到的残留病灶或特殊病理状态。因此，若放弃术后治疗，这些患者就有可能出现复发转移。化疗的高风险系数导致患者接受度不高，ADC联合免疫治疗可能是更优选择，但ADC导致的副作用特别是神经系统并发症会对治疗造成一定困扰。对此，我们也在不断优化治疗策略，比如通过冰手套或激素应用来减轻神经毒性等副作用；根据患者体重调整用药剂量；适当延长给药间隔，以维持更长时间的辅助治疗等。
问题三：
陈剑晖教授：
从这两个研究来看，ADC在围手术期应用呈现出一些共同特征：首先，治疗疗程相对有限，总疗程数都控制在9个以内，如EV-103研究队列H/L（图1、图2）。
图1. EV-103研究，队列H研究设计
图2. EV-103研究，队列L研究设计
这种有限疗程是我们在临床实践中需要把握的关键治疗窗口期。
其次，ADC对膀胱癌患者显示出明显的筛选效应。在HER2阳性患者中，我们观察到经过3-4个疗程RC48治疗后，有肿瘤响应的患者往往能达到pCR；而手术标本中有残留肿瘤的患者HER2表达水平通常会显著降低，从最初的高表达转为低表达。这一现象具有重要的临床指导意义，对于获得良好治疗响应的患者，应当及时进行根治性手术或保膀胱治疗，以最大限度保留治疗效果，避免耐药筛选和免疫细胞的消耗。同时，在临床决策时，我们需要在有限的ADC治疗窗口期内，通过ctDNA等方式，密切监测治疗反应，并适时调整治疗策略。
问题四：如何看待ADC药物在MIBC保膀胱治疗中的作用？
刘征教授：
MIBC在以往的治疗中，是需要行根治性切除术的，但保膀胱治疗现已成为重要的选择方向，尤其适用于无法耐受手术的患者。在传统化疗时代，我们已建立保膀胱的优势人群画像，如T2期单发病灶、无双侧肾积水等特征。ADC本质上属于精准化疗药物，可以借鉴化疗时代的经验，筛选合适人群。目前国内尚缺乏统一的筛选标准，对此，我们一方面可以推进MIBC的分子分型研究，另一方面要建立符合我国国情和医疗政策的MDT个体化治疗标准。
具体到ADC，如维恩妥尤单抗，可通过靶向Nectin-4精准抵达肿瘤细胞内进行杀伤，对骨髓等全身免疫器官的副作用影响较小，且对原发灶缩瘤效果更明显，提高pCR率（EV-103队列H研究pCR率36.4%[6]）。ADC能够释放肿瘤抗原，对免疫治疗起到增敏效果，因此联合免疫作为新辅助治疗方案同样令人期待，可能会为患者带来更友好的治疗选择。然而，在保膀胱治疗过程中，如何准确评估临床完全缓解（cCR）仍面临重大挑战。我们的临床经验表明，虽然MRI在初诊患者中能提供准确的实体肿瘤临床疗效评价标准评分和术前分期，但对治疗后患者的CR评估仍存在困难，这就需要影像科医师的深入参与。此外，传统的脱落细胞检测和FISH技术已不能满足精准评估需求，这促使我们探索MRD等新型分子标志物来提升评估准确性。
陈剑晖教授：
在晚期尿路上皮癌阶段，EV-302研究的成功标志着ADC联合免疫治疗突破了化疗疗效瓶颈。对于MIBC患者而言，我们希望促使更多患者能够进行手术治疗，因此新辅助阶段的肿瘤降期至关重要。化疗联合免疫可能带来较大副作用，而ADC毒性相对较小。既往研究证实，维恩妥尤单抗单药的pCR率（36.4%[6]）已优于化疗，在此基础上联合免疫治疗有望进一步提升疗效，为患者带来更好的治疗效果和耐受性，同时也为更多患者创造保膀胱机会。
保膀胱治疗中，对于局限性膀胱癌（肿瘤范围1/4以下）患者，在三联治疗模式（TMT）下达到临床完全缓解的患者，再做膀胱部分切除的保膀胱治疗能使5年或10年的无复发生存率降低10%左右。我们的临床实践发现，对于肿瘤范围比较局限的患者，通过ADC联合免疫检查点抑制剂进行新辅助治疗后达到临床完全缓解（cCR)，再做部分切除（加或不加）盆腔淋巴结清扫，从短期随访的数据看，效果良好。术后辅助治疗的策略可考虑将ADC联合免疫辅助治疗周期控制在3~4周期内，并进行密切监测，若复发后再进行局部治疗（如放疗或手术）联合ADC和免疫治疗。这种间歇性的治疗策略或能避免长时间药物治疗导致的耐药。
问题五：对于围术期已接受免疫或ADC治疗的MIBC患者，后续一线选择维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗（EVP）方案时，应如何评估前期治疗对该方案的潜在影响？
龙慧民教授：
基于能耐受
张桂铭教授：
关于围手术期用药对后续治疗选择的影响，目前临床证据仍较有限。一篇德国共识指出，如果患者经围手术期治疗后6个月内复发，提示肿瘤恶性程度高、分子分型差，这类患者对原治疗方案的应答率较低[7]。此时可考虑转换治疗策略，例如维恩妥尤单抗或其他ADC药物等。如果围术期接受PD-1/L1抑制剂治疗的患者，在完成围手术期治疗6个月后复发，提示这类患者可能对原方案治疗较敏感，可常规选择EVP方案。但这类决策必须审慎评估，因为既往用药后进展，往往提示原方案疗效有限。总体而言，免疫和ADC为化疗不耐受患者提供了更多选择，但相关研究数据仍需积累，有待进一步探索。
问题六：目前针对MIBC存在四种主要治疗策略：直接手术、仅接受免疫辅助治疗（CheckMate-274研究）、化疗联合免疫治疗（NIAGARA研究）以及ADC联合免疫治疗（C017、EV303/304研究）。您认为未来MIBC的一线治疗方案应该如何抉择？
刘征教授：
面对MIBC的四种主要治疗策略选择，我认为未来的发展方向一定是基于分子分型的精准治疗。
从现有证据来看，精准化疗替代传统化疗已成必然趋势。在精准化疗方案中，维恩妥尤单抗因其无需筛选的全人群获益具有明显优势。在实际临床决策时，我们需要综合考虑患者肾功能、经济承受能力等因素。对于经济条件允许的患者，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗为优选方案。同时，对于仅接受免疫辅助治疗后出现耐药的患者，需要考虑通过ADC实现治疗机制的转换，以获得更多药物治疗机会。综上，我认为顺铂不耐受患者、围术期接受过免疫治疗后局部进展的患者，维恩妥尤单抗是一线优选治疗方案。
陈剑晖教授：
在临床实践中，我认为MIBC阶段直接手术的策略已经不再适用，因为即使单药新辅助化疗也能为MIBC患者带来生存获益。CheckMate-274研究显示免疫单药辅助治疗能降低患者30%死亡风险（HR：0.70，95% CI：0.55-0.90）[1]，其实际获益人群主要集中在免疫热型肿瘤患者。另外，还需要特别强调术前新辅助治疗的重要性。它不仅能提高保膀胱机会，还能通过观察肿瘤对新辅助治疗的反应性，为后续辅助治疗策略提供重要参考。目前没有很明确的分子分型指导ADC类药物或化疗的使用。我们主要依据HER2、Nectin-4等靶点的表达情况来选择ADC，副作用较小且疗效确切的ADC联合免疫方案可能是治疗的优选方向。未来我们可以结合ctDNA动态监测等新型生物标志物来筛选真正可能从精准治疗中获益的患者。
ADC联合免疫： 显著改善MIBC围手术期患者预后，优化一线药物选择
范晋海教授：今天的讨论充分展现了ADC与免疫治疗的发展为尿路上皮癌的治疗带来了重大变革，当前治疗格局正在经历深刻转变，治疗策略的排兵布阵需要系统考量。传统的一线、二线及围手术期用药顺序正在被打破，我们必须考量在MIBC阶段使用的药物会如何影响后续一线治疗选择。从临床实践来看，ADC联合免疫等创新方案正在取代单纯新辅助化疗，但必须强调的是，达到pCR并不代表治疗终点，后续的维持治疗和密切监测对延长EFS和OS至关重要。在精准治疗方面，EV-302研究证据表明，ADC联合免疫即使在PD-L1阴性等亚组中同样展现获益。因此，在ADC治疗时代，分子分型包括未来的ctDNA、utDNA等生物标志物可能会成为指导个体化治疗的重要参考。最后，无论MIBC围术期阶段有几种选择，晚期一线治疗决策的制定必须平衡临床疗效、药物可及性和安全性。我们期待通过开展更多临床研究指导后续的临床实践。
参考文献：
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[3] Matthew D. Galsky MSvdH, James W. F. Catto HA, Joshua J. Meeks HN, et al. Additional efficacy and safety outcomes and anexploratory analysis of the impact of pCR on long-termoutcomes from NIAGARA. 2025 ASCO GU. Abstract #659.
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