2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）于2月13日至15日在旧金山召开，旨在向全球肿瘤学者传递国际泌尿肿瘤领域的最新研究进展。本届ASCO GU大会上，来自美国哈佛医学院丹娜法伯癌症研究院的Toni K. Choueiri教授汇报了一篇关于一种新型小分子HIF-2α抑制剂的1期研究，医脉通现编译如下，以飨读者。

Abstract 441：

 Casdatifan（Cas）单药治疗既往接受过治疗的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者（pts）:来自一项 1 期开放标签研究 ARC-20 的多剂量安全性、有效性和亚组分析

研究背景

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）作为肾癌最常见的组织学亚型，普遍存在VHL通路失调，导致HIF-2α蓄积及多条致癌信号通路上调。Cas是一种口服生物利用度高的小分子HIF-2α抑制剂，可强效抑制HIF-2α依赖性基因的转录。

研究方法

ARC-20（NCT05536141）是一项1期开放标签研究，旨在评估Cas单药治疗未接受过HIF-2α抑制剂且既往接受过抗PD-（L）1及VEGFR-TKI治疗的ccRCC患者（年龄≥18岁）。研究终点包括治疗相关不良事件（TEAEs）发生率及基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1的客观缓解率（ORR）。

研究结果

在剂量扩展前，剂量递增阶段纳入4例ccRCC患者（3例接受50 mg每日两次[BID]，1例接受50 mg每日一次[QD]）。截至2024年8月30日，2例患者疾病稳定（SD），1例部分缓解（PR），2例仍在继续治疗。剂量扩展阶段共入组64例患者（33例50 mg BID，31例50 mg QD）。所有剂量组患者的中位既往治疗线数为3线（范围：1–7线）。50 mg BID组和50 mg QD组的中位随访时间分别为11个月（范围：3–15+）和8个月（范围：4–10+）。Cas相关≥3级TEAEs发生率分别为42%（n=14）和36%（n=11）。

值得注意的是，无论剂量多少，36%患者发生3级贫血，3级低氧血症发生率分别为9%和6%，未报告≥4级TEAEs。所有IMDC风险组（无论剂量如何及既往是否接受过mTOR抑制剂治疗）患者中均观察到抗肿瘤活性（见表）。Cas 100 mg显示出最佳的持续促红细胞生成素（EPO）降低效果。后续将公布生物标志物分析结果（包括HIF-1α和HIF-2α免疫组化、VHL/ccRCC相关基因突变状态、预测性转录组学特征）及延长随访后的疗效数据。

研究结论

在经多线治疗的ccRCC患者中，Cas单药治疗耐受性良好，且在IMDC各风险组中具有良好的早期临床活性。Cas 100 mg QD将联合VEGFR-TKI（卡博替尼）在3期PEAK-1试验中进行评估，另外一项即将开展的一线治疗试验中Cas将与免疫治疗药物（volrustomig）联合应用。

参考文献

1.Toni K. Choueiri et al,Casdatifan(cas) monotherapy inpatients(pts) with previouslytreated clear cell renal cellcarcinoma (ccRcC): Safety,efficacy and subgroup analysisacross multiple doses from ARC-20,a phase 1 open-label study.2025 ASCO GU.Abstract Number 441.

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