作者:张交生 邓继岿
第一作者单位:深圳市儿童医院感染科,深圳
通信作者:邓继岿,深圳市儿童医院感染科,深圳
引用本文: 张交生, 邓继岿. 成人百日咳:亟待重视的临床问题[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(11): 1005-1008. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250310-00132.
在全球“百日咳再现”背景下,我国近10年来百日咳报告例数也有明显反弹。百日咳对于儿童尤其是婴儿是重大威胁,危重及死亡病例往往发生在3月龄以下,该年龄段的百日咳感染多与密切接触的成人有关。而成人百日咳常常被临床医生忽略,造成漏诊,从而成为家庭中婴幼儿百日咳的主要传染源。为了加强临床医生对成人百日咳的重视,避免漏诊,及时处理,切断成人至儿童的传播,现就当前百日咳的流行特征、成人百日咳被低估的现状及漏诊原因、大环内酯类药物耐药高发地区成人百日咳抗菌药物的合理应用等进行评述。
百日咳由百日咳鲍特菌感染所致,在我国是法定需要上报的急性呼吸道传染病。百日咳不仅限于儿童,任何年龄段的人群均可患病。成人百日咳患者可无明显临床症状,或只有咽部不适、咳嗽等常见呼吸道表现,但严重者可发生咯血、胸痛、肋骨骨折、心律失常、晕厥等,甚至死亡。当今,成人百日咳患者已成为婴幼儿百日咳的主要传染源,但容易漏诊或者误诊,在百日咳防控中亟需引起足够的重视。
在百白破疫苗问世前,百日咳是婴幼儿发病和死亡的常见原因,在百日咳疫苗纳入国家免疫规划程序后发病率显著降低,我国年均报告病例数在20世纪60年代为(100~200)/10万[1],2004—2019年的年发病率平均为0.48/10万,且从2004年的0.36/10万降至2009年的0.12/10万[2]。20世纪90年代起,欧美等发达国家报告了百日咳病例数明显回升的现象,称为“百日咳再现”[3]。中国2010—2019年报告的百日咳发病率也有反弹,到2019年发病率达2.15/10万[2]。而后受新冠疫情影响,百日咳发病率降低,2022年后再次回升[4]。自2023年底开始,中国报告的百日咳病例数上升迅猛,2024全年报告病例数超过49万,为前20年平均年报告病例数的数十倍之多。欧美、日本、韩国、俄罗斯、澳大利亚等多个国家和地区在2024年报告的病例数也都创下了10余年来的新高。这种“百日咳再现”的情况与很多因素有关,如流行菌株抗原性的变化、敏感检测方法的推广、疫苗种类及效果的改变、监测与诊断水平的提高等[5],百日咳鲍特菌耐药性的变化也可能是我国“百日咳再现”的重要因素[6]。在百日咳发病率回升的同时,受累人群也出现从婴幼儿向青少年和成人转移的趋势。2010—2020年,丹麦、英国、芬兰、德国、荷兰、挪威和瑞典7个国家的百日咳患病率数据显示,≥50岁成年人百日咳疾病负担显著增加,年均患病率最高的国家挪威达到26.1/10万;2018年,欧盟报告≥15岁病例数占总病例数的62%;在瑞典,1998年实验室确诊的百日咳病例总数中只有4%是18岁以上的成年人,而2018年该比例达到59%[7]。我国2004—2019年百日咳报告病例中,10岁以上仅占3.5%[2]。最近的研究中,成人病例报告数及占比有所提高[8],但真实负担依然可能被严重低估。主要原因在于成人百日咳症状较轻微,多数患者未到医疗机构就诊。少部分就诊的成人患者常因咳嗽症状不典型或合并其他以咳嗽为表现的疾病,接诊医生的百日咳诊断意识不足而漏诊或误诊;有时即使患者出现典型的痉挛性咳嗽,受限于综合医院或社区医院实验室检测百日咳鲍特菌的能力,临床也常拟诊为“类百日咳”或“百日咳样综合征”。这种依赖病原学确诊的被动报告模式,导致成人百日咳的发病率被严重低估,现有报告病例数仅为实际感染数的冰山一角,推测约90%的成人病例未被发现和报告。天津市疾病预防控制中心的研究表明,采用社区主动监测后,成人百日咳的构成比从2009年的5.26%大幅升至2013年的44.09%[9],但这种主动监测只是疾病控制中心在做专项研究时的方法,资源消耗大,并非医疗机构日常诊疗常规,很难作为常规推广实施。
在百白破疫苗前时代,百日咳曾经主要发生于儿童,且几乎均为初次感染。随着百白破疫苗纳入国家免疫规划,百日咳有30余年报告发病率持续处于极低水平。这反而使临床医生产生了“百日咳已基本消失”“疫苗或自然感染可以形成终身免疫”“百日咳是儿童特有疾病”等认知偏差,进而对成人病例的诊断造成了严重阻碍。我们所在的儿童医院针对与百日咳患儿密切接触的成人开展百日咳实验室检测,部分患儿家长的鼻咽拭子百日咳鲍特菌培养呈阳性,即使家长持有作为诊断金标准的细菌培养结果前往综合医院或者社区医院就诊,接诊医生也常常表示可能存在实验误差或者携带,不去考虑百日咳的诊断,这说明临床医生在诊断百日咳方面的误区已经根深蒂固。近年来百日咳鲍特菌核酸检测和呼吸道病原靶向基因检测技术的广泛应用以及2024年国内报告病例的急剧增加,对改变这些认识误区有了一些帮助。
成人百日咳诊断的临床实践还存在诸多挑战。儿童感染百日咳后,阵发性痉挛性咳嗽、吸气性鸡鸣样回声、咳嗽后呕吐是最常见的三种临床特征,一定程度上可以帮助医生进行临床诊断[10]。而成人感染百日咳鲍特菌后,表现可以从无症状、咽部不适、轻微咳嗽到典型痉挛性咳嗽,甚至危及生命导致死亡,差异很大。影响成人百日咳临床表现的因素很多,包括年龄、基础疾病等,造成接诊医生之间难以形成可靠的共识。这些以咳嗽或其他呼吸道症状为主诉的患者,通常会被诊断为慢性咳嗽、咳嗽变异性哮喘、支气管炎、感染后咳嗽等。部分病例存在家庭、学校或者工作场所聚集发病的特征,但常常被忽略。
另外一个现实挑战是病原学确诊手段的缺乏,这在部分儿童医院存在,成人综合医院更为突出。百白破疫苗纳入免疫规划程序后的30多年间,报告病例极少,临床需求低下,绝大部分医院已经停止百日咳鲍特菌相关的检测,进一步导致了临床医生认识上的不足。我们所在的儿童医院,2007年在国内率先开展百日咳鲍特菌核酸检测,2015年开始细菌培养分离和百日咳毒素抗体检测,对百日咳病例的确诊及报告起到了很好的推动作用。但目前为止,国内能常规开展百日咳鲍特菌分离培养的医疗机构,仅有数家儿童专科医院,成人综合医院几乎未开展。百日咳鲍特菌核酸检测在2020年之后,国内才开始有可供临床检测的试剂盒上市,逐步在儿童及妇幼专科医院有所推广,但开展该检测的成人综合医院非常少。血清学抗体检测相对容易实现,但无论是成人还是儿童,单份血清抗体水平与多种因素有关,包括病程、疫苗接种状态、年龄等,而且判断阈值尚未标准化,对百日咳早期诊断的价值非常有限。双份血清抗体的检测现在很少用于临床诊断,因其需要采集急性期及恢复期双份血清进行对比,诊断及时性不足,通常不作为临床确诊的手段。
四、大环内酯类药物耐药高发地区成人百日咳抗菌药物应用
既往百日咳鲍特菌一直对大环内酯类抗菌药物敏感。即使1994年美国亚利桑那州报道了红霉素耐药的百日咳鲍特菌,但如英国、加拿大、芬兰等国家分离的百日咳鲍特菌对大环内酯类药物耐药率一直低于1%[11, 12]。与之形成对比的是,国内近年来关于百日咳鲍特菌耐药性的研究,均提示菌株对红霉素等大环内酯类抗菌药物呈较高水平耐药,陕西、浙江、北京、上海等地区对临床上分离的致病菌株进行大环内酯类抗菌药物的敏感性检测,发现临床分离菌株耐药率均高于75%,部分地区甚至在90%以上[13, 14, 15, 16]。既往含毒力基因型ptxP3百日咳鲍特菌对大环内酯类药物均是敏感的,近年来也有耐药的报道[17]。中国百日咳鲍特菌的进化很可能是由疫苗接种和抗菌药物的选择压力推动的。根据《中国百日咳诊疗与预防指南(2024版)》[18],对大环内酯类药物耐药的百日咳患者,≥2个月儿童或成人优先选择复方磺胺甲噁唑。对于密切接触者的药物预防,建议考虑我国百日咳鲍特菌对大环内酯类药物耐药率高,若无暴露患者的细菌敏感证据,预防用药优先选择复方磺胺甲噁唑。如果在大环内酯类药物耐药的百日咳鲍特菌感染者或者耐药高发地区经验性选择大环内酯类药物治疗或预防,一方面治疗成功率低,另一方面也无法起到缩短排菌期、阻断传播的作用。对于有条件的医疗机构,积极开展百日咳鲍特菌的抗菌药物敏感性检测,以期精准用药。总之,针对国内大环内酯类药物耐药百日咳鲍特菌的流行特征,关于成人百日咳治疗或暴露后预防,应当考虑采用复方磺胺甲噁唑(磺胺甲噁唑+甲氧苄啶)治疗,疗程为14 d。本药禁用于对复方磺胺甲噁唑过敏者、巨幼红细胞性贫血患者、孕妇、重度肝肾功能损害者、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,使用期间需注意皮疹、结晶尿、肾功能损伤等不良反应。其他抗菌药物,包括喹诺酮类、四环素类,都曾被列为治疗百日咳的替代方案,喹诺酮类更是广泛应用于成人呼吸道感染,但这两类抗菌药物清除百日咳鲍特菌的效果并不确定,国外已有喹诺酮耐药的百日咳鲍特菌报道[19]。因此,在抗菌药物选择上,要密切关注体外药敏结果的变化,同时积累更多的临床循证依据。
在全球百白破疫苗广泛应用多年的背景下,百日咳的传播特点已发生明显改变,从疫苗前的儿童-儿童模式转变成青少年或成人传递给儿童的模式。如前所述,由于成人患者的临床症状不典型且为非重点监测对象,使该人群成为隐匿的传染源。成人百日咳鲍特菌感染者不仅是家庭成员之间传播的源头,也是社区持续传播非常重要的环节。如果家庭成员中有婴幼儿,感染后由于其症状明显甚至病情较重,确诊百日咳的机会大大增加,再进一步主动调查家庭成员,就能发现家庭成员中的成人常是婴幼儿百日咳的源头。天津市有研究表明,青少年或成人向婴幼儿的传播模式在2010—2012年所有发病中占80%[20]。在深圳,2015—2018年的研究发现,家庭密切接触者的百日咳病原学检测中,成人密切接触者的总体阳性率明显高于儿童密切接触者,提示家庭中成人作为传染源的可能性更大[21]。这种传播模式的改变显示成人百日咳病例诊断及管理的重要性,而为成人提供医疗服务的临床医生缺乏诊断百日咳的意识、医疗机构缺乏百日咳病原学检测条件,给百日咳的全面防控带来了挑战,这需要有更多成人专科领域的临床专家及专业学会牵头推动。
近年国内百日咳报告病例大幅增加,国家疾病预防控制局等部门已经调整了相关免疫规划程序,从2025年1月1日起,将原来全国范围内实施的3、4、5、18月龄各接种一剂吸附无细胞百白破疫苗(百白破疫苗,DTaP)、6周岁接种一剂吸附白喉破伤风联合疫苗(白破疫苗)的免疫程序,调整为2、4、6、18月龄和6周岁分别接种一剂百白破疫苗的免疫程序,可以一定程度上增加全人群的免疫水平,对小月龄婴幼儿的重症百日咳防控也具有重要意义。但同时需要认识到,调整后的免疫程序尚缺乏有7岁以上人群的疫苗接种程序,成人百日咳的流行依然会存在,成人依然是婴幼儿百日咳的主要源头,需要临床医生从疾病认识、诊断程序、实验室检测以及防治等各个方面加强成人百日咳的重视程度,做到早诊早治,早期隔离防护,减少在家庭和社会的传播,这对于保护婴幼儿,降低重症和死亡风险具有重要意义。同时通过成人百日咳的诊断及报告可明确百日咳真实负担,为制定更理想的免疫程序打下坚实的基础。
参考文献(略)
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