问题1. 2 型炎症哮喘的生物标志物有哪些？

生物标志物：2 型哮喘是以 2 型细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）和 2 型炎症生物标志物，如血液和痰液嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮（FeNO）、血清总 IgE 或特异性 IgE 升高为特征的一类哮喘^[1,2]。在此基础上，考虑到稳定性、技术难度等原因，目前临床上较为常用的生物标志物有FeNO、IgE、EOS等^[3]。GINA 2023^[4]给出的2型哮喘的诊断标准包括：（1）血嗜酸性粒细胞（BEC）≥150/μL；（2）FeNO≥20ppb；（3）痰嗜酸性粒细胞（SEC）≥2%；（4）哮喘由过敏原介导。

临床意义：这些生物标志物有什么临床意义呢？它们在知道用药、预测疗效等方面均有重要作用：

➤FeNO主要由IL-4和IL-13诱导产生，在气道炎症存在时可明显升高^[5]。相关研究显示：FeNO水平与哮喘患者急性发作风险呈正相关^[6]、控制率呈负相关^[7]，基线FeNO水平或可预测对多种生物制剂的治疗反应^[8]。

➤嗜酸性粒细胞主要由IL-5驱动其成熟和分化，IL-4和IL-13则参与嗜酸性粒细胞迁移募集至组织，与气道高反应性、气道组织损伤有关^[5]，诱导痰嗜酸性粒细胞、血嗜酸性粒细胞计数与哮喘患者急性发作率、对部分生物制剂的治疗应答有关^[9,10]。

➤IgE主要由IL-4和IL-13诱导产生^[4]。相关研究显示：IgE升高组患者ACT评分更低、未控制几率更高、肺功能也更差^[11]。但现有数据表明，总IgE水平并非是生物制剂治疗反应的预测性生物标志物^[12]。

问题2. IL-4和IL-13在2型炎症中的作用是什么？可以作为2 型炎症哮喘的检测指标吗？

IL-4和IL-13在2 型炎症型疾病发生发展中发挥重要调控作用^[1]，但临床上并不作为检测 2 型炎症哮喘的指标。

作用：

➤IL-4主要生物学功能包括：使初始 CD4^＋T 细胞向 Th2 细胞分化，维持 Th2 的增殖；促进 B 细胞表达 MHC Ⅱ 类分子增强其抗原递呈能力；促进抗体类别转换产生 IgG1 和 IgE；参与嗜酸性粒细胞的募集和促炎因子的释放^[1]。

➤IL-13 主要由活化的 Th2 细胞分泌，也可由嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、ILC2 和肥大细胞分泌。在 2 型炎症型疾病中，IL-13 的生物学功能包括：驱动 B 细胞类别转换产生 IgE、促进杯状细胞增生和黏液分泌、激活成纤维细胞、增加支气管高反应性、气道上皮细胞下纤维化等^[1]。

不作为检测指标：

痰细胞中编码 IL-4、IL-5 和 IL-13 的 mRNA 表达增加，也曾作为 2 型炎症证据^[7]。但从上述GINA指南关于2型哮喘的诊断标准中可以看出，IL-4和IL-13并不是2 型炎症哮喘的检测指标，这可能与炎性因子在气道分泌物或血中的转录表达水平不稳定及复杂性有关^[11]，导致在气道分泌物或血清水平上尚无较好的炎性因子组合作为2型炎症的判断标准。

 

问题3. 除了常见的生物标志物，还可以怎样识别 2 型哮喘？

 

一般说来，因传统抗炎药物常常无法精准的抑制 2 型炎症，因此，在未控制的重度哮喘患者中，2 型哮喘常常占比较高^[13]。因此，对于未控制哮喘患者，需要在识别其是否为 2 型哮喘方面提高意识。

 

合并其他2型炎症性疾病：除了以上生物标志物，还能如何识别2型哮喘呢？有时候患者合并其他2型炎症性疾病对临床而言也能帮助起到提示作用。

 

《2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》指出，2 型炎症已被认为是多种疾病的免疫病理机制，涉及疾病覆盖皮肤、呼吸、消化等多个系统，由于 2 型炎症这一共同的内在机制，导致患者常合并多种 2 型炎症性疾病，例如特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、过敏性鼻炎、食物过敏等^[13]，所以这也可以成为识别2型哮喘的一个切入点。

 

哮喘共病举例：研究显示，控制不佳的哮喘患者往往存在更多的共存疾病，如慢性鼻窦炎、反复呼吸道感染、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停及心理⁃社会问题^[9]。

 

参考文献

[1] 钱雪娇,蒋萍.2型炎症型哮喘发病机制[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2022,16(6):629-635.

[2]Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma--present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15:57–65.

[3]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2020年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志,2020,43(12):1023-1048.

[4]GINA 2023.

[5]McGregor MC, Krings JG, Nair P, et al. Role of Biologics in Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(4):433-445.

[6]Pavord ID, Deniz Y, Corren J, et al. Baseline FeNO Independently Predicts the Dupilumab Response in Patients With Moderate-to-Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(4):1213-1220.e2.

[7]de Abreu FC, da Silva Júnior JLR, Rabahi MF. The Fraction Exhaled Nitric Oxide as a Biomarker of Asthma Control. Biomark Insights. 2019;14:1177271919826550.

[8]Pianigiani T, Alderighi L, Meocci M, et al. Exploring the Interaction between Fractional Exhaled Nitric Oxide and Biologic Treatment in Severe Asthma: A Systematic Review. Antioxidants (Basel). 2023;12(2):400.

[9]Kerkhof M, Tran TN, Allehebi R, et al. Asthma Phenotyping in Primary Care: Applying the International Severe Asthma Registry Eosinophil Phenotype Algorithm Across All Asthma Severities. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 ;9(12):4353-4370.

[10]Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2486-2496.

[11]Kuruvilla ME, Lee FE, Lee GB. Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;56(2):219-233.

[12]Corren J, Castro M, O'Riordan T, et al. Dupilumab Efficacy in Patients with Uncontrolled, Moderate-to-Severe Allergic Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(2):516-526.

[13]中华医学会变态反应学分会.2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识[J].中华医学杂志,2022,102(42):3349-3373.

 

[MAT-CN-2512644-Ver1.0 批准日期：2024年7月]

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