要点快览
1.重度哮喘患者的气道上皮细胞增生，与黏蛋白（主要是MUC5AC）表达增加，纤毛细胞功能丧失有关，将导致黏液栓的形成。
2.重度哮喘患者治疗时应首先确定导致气流受限的原因，如果气流受限由黏液引起，建议使用抗IL-4Rα生物制剂。
背景介绍
黏液栓导致哮喘不良结局的发生。在致命性哮喘中，黏液栓会阻塞气道，阻碍气体交换，导致患者窒息和死亡。
研究结果
1、黏液栓的形成和治疗无效涉及复杂的病理过程
鉴别高危哮喘人群的黏液栓表型和内型特征是改善治疗的首要步骤。研究人员开发了一种基于支气管肺段的评分系统，采用多探头计算机断层扫描（CT）对黏液栓进行评分，结果显示黏液栓在重度哮喘患者中最为显著，且与第1秒用力呼气量（FEV1）降低相关，同时，与痰液中的嗜酸性粒细胞和颗粒蛋白——嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX）的释放平行。体外模型表明EPX产生的氧化剂交联黏蛋白半胱氨酸硫醇基团形成黏液栓。
此外，黏液栓可以在哮喘患者的同一气道中持续存在三年之久。黏液栓和气流受限的持续存在与血液和痰液中的嗜酸性粒细胞相关，表明了2型炎症的作用。即使持续应用
研究人员2详细描述了黏液栓的形成和治疗无效涉及的复杂病理过程，可能包括气道上皮杯状细胞增生和黏蛋白分泌过多。这些过程至少部分由2型炎症细胞因子（特别是白介素[IL]-13，通过JAK-1/STAT-6通路调控）和嗜酸性粒细胞调节。此外，正常情况下黏液通过纤毛的规律摆动从气道中清除，这一功能在重度哮喘中发生改变。因此，许多综合性气道功能障碍会导致黏液栓形成风险增加，尤其在重度哮喘中。
2、哮喘黏液栓形成的新见解
Jonathan Boomer和重症哮喘研究计划（SARP）III 研究成员3提供了有关哮喘黏液栓形成的新见解，即通过抑制IL-4Rα受体可部分恢复重度哮喘患者中MUC5AC增加和纤毛细胞减少。研究的优点之一为整合了多种互补因素，包括临床参数、黏膜活检的免疫组化特征、转录产物测定、体外培养以确定IL-13对上皮细胞功能和黏蛋白形成的调节作用，以及使用IL-4Rα拮抗剂
虽然研究进行了广泛而全面的评估，但我们重点关注纤毛细胞特征和功能、MUC5AC基因表达以及IL-13对上皮细胞功能的影响。此外，通过度普利尤单抗和2型炎症细胞因子IL-13的体外孵育测试了与黏液栓形成相关的治疗靶点的有效性。最后，根据临床特征评估体外应答，从而创建从临床到实验室再到临床的机制和治疗指南。
Dunican4和Tang5指出与健康对照组相比，重度哮喘患者的黏液评分更高（p<0.001)，验证了研究中存在高风险哮喘人群。重度哮喘患者的支气管活检中，黏液栓评分升高与MUC5AC表达增加相关；重度哮喘患者MUC5AC表达的较大差异可能反映了黏液栓风险的异质性。同时，重度哮喘患者的纤毛细胞数量（Foxj1+细胞）减少。气道组织学检查中，重度哮喘患者纤毛运输功能下降、黏蛋白（特别是MUC5AC）形成增加，提示存在易于形成黏液栓的环境。最后，气道重塑与2型生物标志物——嗜酸性粒细胞和呼出气
IL-13（已知导致上皮细胞损伤的因子）与气道上皮细胞的气-液界面（ALI）培养基孵育模拟了纤毛细胞功能和MUC5AC表达的改变与2型炎症引起的黏液栓形成之间的关联。尽管体外孵育实验可能无法完全复制体内环境，但为了解2型炎症关键细胞因子IL-13对纤毛细胞功能和MUC5AC表达的影响，以及对黏液栓形成风险的影响提供了一个信息窗口。
IL-13显著增加MUC5AC的表达、降低纤毛相关基因的表达，同时降低纤毛摆动频率，与黏膜活检结果一致。这些体外效应并不局限于重度哮喘患者的上皮细胞，也不一定在这些细胞中更为明显。尽管体外研究观察到了IL-13对纤毛功能和MUC5AC表达的影响，但健康受试者和哮喘患者之间没有出现显著或一致的差异。度普利尤单抗增加或恢复了健康受试者和哮喘患者的α-乙酰微管蛋白表达，但其减少IL-13刺激的MUC5AC表达效果在哮喘患者中是可变的，不具有特异性。
研究人员证实了重度哮喘患者的气道上皮增厚和增生，与MUC5AC表达增加、纤毛细胞功能丧失有关，这将导致黏液栓的形成。在IL-13诱导的ALI培养基中，度普利尤单抗主要恢复纤毛功能。
3、治疗策略的转化
我们该如何将这些发现转化为治疗策略？首先，需要确定气流受限的主要原因：嗜酸性粒细胞增多还是黏液。如果气流受限主要由黏液引起，则建议使用抗IL-4Rα生物制剂。VESTIGE研究6显示，度普利尤单抗显著降低中重度哮喘患者黏液评分和黏液量，到第24周，度普利尤单抗组总体黏液评分和黏液量的变化在数值上大于安慰剂组，且患者的黏液评分和黏液量与肺功能改善之间存在相关性。Boomer3等人的研究结果与这些建议一致，证实黏液栓形成代表了包括纤毛转运病理、MUC5AC的过度表达和黏蛋白高分泌以及2型炎症和嗜酸性粒细胞的复杂异质性混合物，因此，为了靶向黏液栓，可能需要联合生物制剂治疗。
结论
重度哮喘患者的气道上皮细胞增生，与MUC5AC表达增加、纤毛细胞功能丧失有关，将导致黏液栓的形成。重度哮喘患者的气流受限如果由黏液引起，建议使用抗IL-4Rα生物制剂治疗。研究显示，其可显著降低中重度哮喘患者的黏液评分和黏液量。
【缩写词】
CT：计算机断层扫描 ；FEV1：第1秒用力呼气量；EPX：嗜酸性粒细胞过氧化物酶；IL：白介素；SARP：重症哮喘研究计划；ALI：气-液界面；FeNO：呼出气一氧化氮；ppFEV1：第1秒用力呼气量占预计值%
【参考文献】
1.Busse WW, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024 Aug 2.
2. Jaramillo AM, et al. Allergol Int 2024; 73: 375-381.
3. Boomer J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024 Jun 27.
4. Dunican EM, et al. J Clin Invest. 2018;128(3):997-1009.
5. Tang M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):1036-1045.
6. Porsbjerg C, et al. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A1385.
[MAT-CN-2512648-Ver1.0 批准日期：2025年7月]
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