结核病（TB）是全球致病和致死人数最多的传染病之一。近年来，耐药结核病（DR-TB）的治疗取得了显著进展，但结核病药物的剂量优化在药物开发过程中仍然不足。左氧氟沙星是治疗耐多药结核病（MDR-TB）的关键药物之一，但其最佳剂量尚不清楚。本研究旨在通过一项国际多中心、随机、安慰剂对照的二期临床试验（Opti-Q），确定左氧氟沙星在多药耐药结核病治疗中的最佳剂量，以实现最大疗效和可接受的安全性。

Opti-Q试验是一项国际多中心、随机、安慰剂对照的二期临床试验。研究共纳入111名受试者，分别接受四种不同剂量的左氧氟沙星（11 mg/kg、14 mg/kg、17 mg/kg 和 20 mg/kg）治疗，持续24周。所有受试者同时接受多药治疗方案。主要疗效终点为痰培养转阴时间，主要安全性终点为3级及以上不良事件（AEs）的发生率。

研究结果

共111名受试者被随机分配到四个剂量组，其中75%的受试者胸部X光显示有空洞，50%的受试者痰涂片分级为3+，中位体重指数（BMI）为20.4 kg/m²。受试者中位年龄为26岁，61%为男性。

左氧氟沙星的中位AUC/MIC值在四个治疗组中分别为573、633、918和1343。左氧氟沙星的MIC在固体培养基上为0.2 μg/ml，在液体培养基中为0.5 μg/ml。

痰培养转阴时间：各治疗组之间在固体培养基或液体培养基上的转阴时间无显著差异（P=0.282）。在固体培养基上，8周时的转阴率分别为69.3%、74.8%、70.6%和78.3%；在液体培养基上，8周时的转阴率分别为64.6%、69.5%、52.6%和69.6%。即使在调整了重要预测因素（如痰涂片分级和研究地点）后，各组之间的转阴时间差异仍无统计学意义。

在安全性方面，高剂量组（>1000 mg/d）的受试者中，3级及以上AEs的发生率更高（37.0% vs. 16.0%；P=0.042）。在AUC的高三分位组中，AEs的发生率也更高（P=0.011）。此外，左氧氟沙星暴露量增加与QTcF间期延长呈线性关系，但QTcF延长的程度小于莫西沙星。在最高AUC三分位组中，QTcF间期延长更为明显（平均延长14.9 ms）。

耐受性结果：70%的受试者完成了168剂左氧氟沙星的治疗，且各剂量组之间的耐受性无显著差异（P=0.442）。

研究结论

本研究表明，左氧氟沙星剂量超过1000 mg/d并不能缩短痰培养转阴时间，但会增加AEs的发生率和QTcF间期延长的风险。在本研究中，750 mg和1000 mg的剂量均能达到目标AUC/MIC值（100），但考虑到左氧氟沙星吸收的个体差异，1000 mg的剂量可能更能确保大多数患者达到目标暴露水平，且不会增加不必要的毒性。因此，建议在耐多药结核病治疗中使用1000 mg/d的左氧氟沙星剂量。

参考文献：Phillips PPJ, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2025 Jul;211(7):1277-1287.

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