2024年是囊性纤维化（CF）治疗领域的重要转折点。随着CFTR调节剂（CFTRm）的广泛应用，患者的生存期和生活质量显著提升，欧洲囊性纤维化学会（ECFS）更新的护理标准进一步推动了多学科协作与个性化治疗模式。然而，全球范围内药物可及性的巨大差异、罕见基因型患者的治疗困境、心理健康管理以及治疗方案的优化仍是亟待解决的难题。

基于此，Journal of Cystic Fibrosis杂志于近日特别发表了一篇CF领域的年度综述，系统梳理本年度关键进展与未解挑战，旨在为临床实践与研究提供全面参考。

临床护理标准更新与全球不平等

欧洲囊性纤维化学会（ECFS）于2024年发布了三项核心护理标准，标志着CF诊疗从单一器官管理向全身系统性干预的转变。第一项指南《Establishing and Maintaining Health》聚焦于营养优化、气道清洁和运动支持的整合，尤其强调远程监护和虚拟会诊模式在老龄化患者中的应用。例如，通过数字化工具实时监测肺功能和营养指标，可减少患者频繁就医的负担。第二项指南《recognising and addressing CF health issues》系统整合了肺功能保护、糖尿病与肝病等并发症管理策略，并提出心理健康支持的创新方案。例如，针对CF相关糖尿病的患者，指南建议将糖化血红蛋白（HbA1c）监测频率从每季度一次调整为每月一次，以更精准地调整胰岛素用量。第三项指南《planning for a longer life》则直面CF患者寿命延长后的新挑战，涵盖生殖健康咨询、骨骼疾病管理及职业支持等议题，例如为计划怀孕的女性提供基因检测和生育力保存的个性化方案。 

此外，ECFS针对CFTR相关疾病（CFTRRD）进行了诊断和管理模型的开发，涵盖先天性输精管缺如、慢性胰腺炎、过敏性支气管肺曲霉病等非典型表型。这些研究不仅明确了基因检测与电生理诊断的核心地位，还提出通过多学科团队（包括遗传学家、呼吸科医生和外科医生）协作管理复杂病例。例如，对于先天性输精管缺如患者，建议在青春期前启动生育力保存咨询，以避免未来不可逆的生育障碍。 

然而，全球治疗资源分配的不平等仍是严峻挑战。南非等低收入国家因缺乏新生儿筛查（NBS）和CFTRm，患儿肺功能较加拿大低6.3%~11.4%(p<0.001），营养不良发生率高达1.7倍。一项覆盖55国的流行病学调查显示，全球约7.5万CF患者尚未确诊，其中82%集中于中低收入国家。这些未确诊患者多因医疗资源匮乏或基层医生对CF认知不足而延误治疗。例如，在非洲部分地区，CF常被误诊为结核病或慢性肺炎，导致患者错失早期干预机会。 

基因型限制进一步加剧了治疗差距。尽管美国FDA将ETI三联疗法（elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor）的适应症扩展至177种罕见变异，但欧洲药品管理局（EMA）仍持保守态度。法国一项同情用药项目显示，在无F508del变异的患者中，半数仍可通过ETI实现汗液氯离子（SwCl）水平下降和肺功能改善。例如，携带N1303K变异的35例患者中，SwCl中位数下降9mmol/L（IQR 3.5~21），ppFEV1提升17%（IQR 10~25%）。这些数据提示，基因型不应成为绝对治疗门槛，临床响应数据应作为药物报销的重要依据。

CFTR调节剂的临床影响 

ETI三联疗法的全身性疗效在2024年得到进一步验证。成人患者的1秒用力呼气量（ppFEV1）平均提升14.27%(p=0.007），儿童肺功能年增长率显著优于未治疗组。例如，丹麦队列研究显示，欧洲CF患者的肺功能在10年间持续改善，而低收入国家因药物可及性差未观察到类似趋势。 

胃肠道症状方面，12个月的RECOVER研究显示，接受ETI治疗后，患者腹部症状和炎症标志物显著改善，CF腹部评分从15.0±1.4降至9.8±1.2（p<0.001），炎症标志物M2-PK和粪便钙卫蛋白水平也显著下降。

在肝脏方面，CFTRm对肝脏纤维化标志物影响不大，但严重CF肝病（CFLD）患者的AST与血小板比值指数增加，肝脏硬度测量值降低。在移植受者中，ETI会适度升高他克莫司水平，需密切监测。儿科CFLD患者使用ETI时，虽有部分患者因转氨酶和/或胆红素水平升高调整剂量，但无患者中断治疗，且随着时间推移，AST有显著下降。

关于肠道-肝脏轴关联的研究发现CF相关的肠道菌群失调和炎症与CFLD有关，6个月的ETI治疗可减少炎症标志物和粪便病原体。

在体重方面，基于胸部CT的深度学习分析显示，ETI显著增加成人脂肪组织比例（+46.21%，p<0.001），肌肉组织小幅改善（+1.63%，p=0.008），尤其是体重不足者效果尤为显著。这一发现为营养管理提供了新方向。

在血糖控制方面：丹麦CF队列研究发现，ETI治疗使pwCFTR-RD的糖化血红蛋白（HbA1c）水平在治疗第一年显著下降，表明血糖控制得到改善，且这一过程中胰岛素使用未发生变化。

在肺部和感染方面，ETI减少了咳嗽和痰液产生，降低了呼吸道培养需求，使得更依赖咽拭子而非痰液样本。研究显示，66%的患者结核分枝杆菌复合体培养转阴，表明ETI可能通过增强CFTR蛋白功能，加强气道天然防御，帮助清除难治性感染。此外，ETI还显著减少了曲霉菌定植和致敏，改善了肺功能。同时，ETI改善了气道水合和黏液纤毛清除（MCC），使全肺MCC率提高，气道一氧化氮水平显著升高，与CFTR功能恢复和纠正相关。

在鼻窦健康方面，ETI治疗使鼻窦手术风险降低2.12%~4.7%(p<0.0001）。儿童MRI显示，长期治疗患者的上颌窦和蝶窦黏液囊肿减少，但嗅觉功能改善有限。

治疗方案的调整与简化 

随着CFTRm的普及，治疗减量成为研究热点。SIMPLIFYMCC研究表明，肺功能稳定（ppFEV1>60%）的患者停用高渗盐水或dornase alfa 6周后，黏液清除率（MCC）未显著下降，部分患者停用dornase alfa后MCC甚至改善。例如，停用dornase alfa的患者中，整体肺部分泌物清除率从14.8%升至22.8%(p=0.0002），可能与ETI恢复黏液流变学特性有关。真实世界实践中，一项阶梯式减量方案对174例患者实施后，50%患者的支持治疗药物减少50%，且未出现临床恶化。最常减量的药物包括dornase alfa（109例）、高渗盐水（74例）和吸入抗生素（如妥布霉素42例）。 

抗感染治疗优化同样取得进展。英国数据显示，长期使用吸入抗铜绿假单胞菌药物的患儿中，仅半数近1年培养阳性，96%的儿科中心支持在无感染证据时停药。然而，停药标准尚未统一：部分中心要求连续3年培养阴性，而另一些仅需1年。这种差异可能导致过度治疗或治疗不足，亟需制定国际共识以规范实践。

心理健康与治疗依从性

尽管CFTRm显著提升了患者的生活质量，心理健康问题仍不容忽视。一项覆盖900例患者的调查显示，CFTRm使用者的生理健康评分显著改善，但焦虑和抑郁发生率与未治疗组相当。成人患者中，10%出现心理健康恶化，其中70%存在既往精神病史；儿童群体中偶见新发睡眠障碍与行为问题，需长期监测神经发育影响。例如，一项针对学龄前儿童的研究发现，ETI治疗后5%的患儿出现夜间惊醒或攻击性行为，但未发现与血药浓度的明确关联，需要长期观察来确定这些不良事件是否持续存在以及是否会影响神经发育。 

治疗依从性方面，研究显示CFTRm的平均依从率（73%-89%）相比传统CF治疗更好，但仍不理想，且治疗时间越长，依从率越低，不同CFTRm之间无显著差异。心理健康问题、焦虑、睡眠障碍和 CFTRm 的不良反应为大麻和大麻二酚产品使用的增加提供了温床，调查数据显示美国pwCF中物质使用率较以往显著提高。

未来研究方向

个性化治疗是未来核心方向之一。患者源性肠道类器官（PDIOs）为体外药物测试提供了高效平台。例如，HITCF欧洲研究显示，直肠活检样本的类器官生成成功率达90%，且能准确预测患者对CFTRm的临床响应。Lumacaftor/Ivacaftor的儿童药代动力学研究显示，体重与肝功能是血药浓度变异的主因。例如，体重低于30kg的患儿血药浓度波动幅度是体重较高者的2倍，提示需根据体表面积调整剂量而非固定剂量方案。 

新疗法探索方面，RNA/DNA治疗进展显著。新型通读诱导剂TLM468可修复无义突变，在体外实验中成功将CFTR蛋白功能恢复至正常水平的30%。第三代慢病毒载体LentiCFTR在非人灵长类动物中显示出高效的气道上皮转导能力，临床试验（NCT06515002）已于2024年启动，旨在为无法使用CFTRm的患者提供基因治疗选项。此外，新型ENaC抑制剂ETD001在动物模型中展现24小时长效抑制效果，或为CFTRm无效患者提供替代方案。 

生殖健康与家庭支持亦成为焦点。CFTRm显著提高女性妊娠率，但宫内暴露可能降低新生儿筛查的假阴性风险。例如，ETI治疗孕妇的婴儿免疫反应性胰蛋白酶原（IRT）水平较对照组低30%，可能导致NBS漏诊。同时，CF患者父母面临育儿与自身健康管理的双重压力。一项质性研究发现，父母常因频繁就医和交叉感染风险产生焦虑，需通过构建线上支持社区和家庭护理培训缓解负担。

总  结

2024年，CFTRm的广泛应用重塑了囊性纤维化的治疗格局，但全球资源分配不均、罕见变异患者的未满足需求及心理健康管理仍是核心挑战。未来需推动以下方向： 

1. 基因治疗与个性化方案：通过类器官模型和AI技术实现精准给药； 

2. 全球医疗公平：建立跨国药物捐赠计划，推广低成本筛查技术； 

3. 多学科协作：整合精神科、营养科和社会工作者，构建全生命周期管理体系； 

4. 患者参与：将患者纳入指南制定和临床试验设计，确保治疗贴合实际需求。 

唯有通过科学创新与人文关怀的结合，方能实现“无国界”的CF照护目标。

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