近年来，精神疾病遗传学（psychiatric genetics）领域突飞猛进，不仅加深了我们对于精神疾病生物学基础的理解，也为个体化预防、诊断和治疗策略开辟了新的途径。
2018年，国际精神疾病遗传学学会（ISPG）教育委员会发表综述，介绍了精神科医生需要了解的精神疾病遗传学相关知识，包括遗传学的基本概念，基因在精神疾病及其治疗中的角色，环境如何影响基因表达，使用遗传信息时的伦理问题，以及如何与患者及其家庭沟通遗传学信息等课题：
2018-11-29
鉴于近年来生成的精神疾病遗传学数据从数量到复杂性都极为可观，但研究成果与临床应用之间仍存在鸿沟，且精神疾病遗传学的伦理、法律和社会影响变得愈发突出，2025年，ISPG教育委员会对该综述进行了更新，全文发表于Am J Psychiatry.。以下简要介绍作者针对8个子课题总结的要点：
一、精神疾病的家族聚集性
1. 家族史是精神科评估的核心组成部分，因为精神疾病具有显著的遗传性。
2. 特定的家族传播模式会影响一个人罹患精神疾病的相对风险，而不同精神疾病之间共享的遗传风险因素可能会使临床情形变得很复杂（例如，当患者存在精神疾病A的家族史时，其罹患精神疾病A、B、C、D……的风险均可能升高）。
3. 存在多名患者的家族中，一个单一且共享的基因改变即可能是家族成员一系列精神疾病的病因，而现代DNA测序技术可以帮助识别这一致病基因。
图1 常见精神疾病的遗传度
二、常见遗传变异
1. 常见遗传变异，如单核苷酸多态性（SNPs），可通过全基因组关联研究（GWAS）加以识别。它们对精神疾病的单独影响很小，但可组合成多基因风险评分（PGS）用于风险预测和分层。
2. PGS在识别多种精神疾病的高风险个体方面显示出潜力，表明其有能力捕捉到这些疾病中相当大比例的遗传影响。
3. 然而，PGS也存在局限性，因为它们无法覆盖由其他遗传和非遗传因素导致的全部精神疾病风险，且目前对欧洲血统人群的预测准确性更高。需要在GWAS中提升多样性，以防止健康不平等的加剧。
三、罕见遗传变异
1. 罕见遗传变异，如单核苷酸变异（SNVs）、插入和缺失（indels）、拷贝数变异（CNVs）、串联重复扩增，会促进多种精神疾病的发生。
2. 这些变异通常表现为不完全外显、多效性和复杂综合征，并在早发疾病中出现频率更高。
3. 很多与精神疾病相关的罕见变异在后代中是「新发」（de novo）的，而「三联体」测序可以为生育咨询提供指导。
四、表观遗传学与基因表达
1. 表观遗传变化（如DNA甲基化和组蛋白修饰）可以在不改变DNA序列的情况下影响基因表达。
2. 包括年龄、饮食和药物使用在内的环境因素会影响表观遗传模式和基因表达。
3. 掌握表观遗传学知识有助于精神科医生向患者说明遗传与环境在精神疾病风险中的相互作用。
五、基因-环境交互作用
1. 基因-环境交互作用（GxE）指某一基因变异对精神疾病的影响取决于环境因素存在或缺失时的情况。例如，对于
2. 基因-环境关联（rGE）指个体的遗传倾向与其暴露于特定环境因素之间的关联，这意味着个体的遗传背景可以影响他们更可能接触到哪些环境。
3. 通过GxE和rGE理解遗传因素与环境因素之间的复杂相互作用，对于临床医生为精神疾病患者提供更好的照护和支持至关重要，因为这有助于识别高风险个体，并为制定兼顾遗传易感性和环境暴露的针对性干预措施提供参考。
六、药物基因组学
1. CYP2D6和CYP2C19的基因变异会影响精神药物的代谢和药物暴露水平；临床指南建议，在处方三环类抗抑郁药和选择性5‑羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）时，应考虑这些酶的药物基因组学信息。
2. 人类白细胞抗原基因（HLA-A、HLA-B）的变异可以强有力地预测由卡马西平、奥卡西平和苯妥英等心境稳定剂引发的严重皮肤不良反应，使其具有临床应用价值。
3. 尽管商业化的药物基因组学决策支持工具声称自己能够预测患者对药物的反应，但独立的随机对照试验未能证明临床医生使用这些工具能带来更优的长期疗效，美国FDA也就其缺乏支持性证据发布了消费者警告。
七、遗传咨询
1. 遗传咨询是一种很基础的方法，用于更好地评估风险，改善预后，并消除精神疾病的污名。
2. 遗传咨询可以加深人们对精神疾病病因的理解，有助于减轻因家人发病而产生的焦虑和内疚。
3. 在心理健康培训项目课程中纳入遗传咨询非常重要。
图2 精神疾病易感性的「罐子模型」：A）每个人都有一个精神疾病罐，可以被两种易感因素填满，即遗传因素（黄色球体）和环境因素（橙色锥体）；B）罐子中的遗传因素数量不会随时间改变，而环境因素则不同；要经历一次疾病的活跃发作，罐子必须被填满至顶部；C）拥有大量遗传因素的人可能较拥有较少遗传因素的人更容易发生精神疾病——罐子更容易被填满，以及更早发生精神疾病——填满罐子所需要的时间更短
八、伦理与社会问题
1. 优生学的历史以及基于遗传信息的歧视曾导致合理的担忧与不信任，尤其是在被边缘化的群体中。
2. 关于遗传风险决定论性质的误解，以及基于遗传信息可能产生的歧视仍然存在，需要加以解决。
3. 精神健康遗传信息的使用，尤其是在如胚胎植入前检测等非医疗情境下，引发了重大的伦理关注，需予以慎重考虑。
本文概述了精神疾病遗传学中对于精神科医生至关重要的若干关键领域。这些领域都十分复杂且处于快速发展中，但具备基本的理解对于提供有效的医疗照护日益重要。
必须强调，基因信息只是拼图的一部分。精神疾病是复杂的、多因素的状况，不能被简化为简单的基因决定论。环境因素、个人经历以及其他生物因素都发挥着重要作用。基因信息应与其他因素结合，从整体的角度理解和治疗每一位独特的个体。
很多精神疾病遗传学研究者的出发点之一，在于认为理解基因对精神疾病的贡献将有助于消除这些疾病的神秘色彩，并减少与之相关的污名。然而，基因解释与污名之间的关系十分复杂。尽管基因解释可能减少责备，但它们也可能增加反感、对危险性的认知，以及对康复的悲观态度。值得注意的是，纯粹的遗传因素常被（错误地）视为决定性的、不可改变的，因此比那些在一定程度上涵盖了「可塑性」的解释（如「脑部异常」或「化学失衡」）更为负面。这凸显了更细致地传递遗传研究结果的重要性，以避免过度简单化或决定论的解读。
强调遗传、社会、心理和神经生物学因素之间的复杂交互作用，以及症状对多种治疗方式可能产生的反应，有助于抵消「基因即命运」的误解。精神疾病遗传学领域应考虑是否需要在这方面投入更多努力，包括为教育活动和有效沟通策略的研究提供资金支持。遗传污名的历史，尤其是非裔美国人在镰状细胞特质筛查中的经历，也强调了在开展遗传研究和检测时必须配备适当的知情同意、隐私保护以及防止遗传歧视的措施。文化敏感性和社区参与至关重要，尤其是在面对曾遭遇历史不公的群体时。
综上，通过保持信息更新、有效沟通、谨慎整合遗传信息，以及警惕基因污名化和基因决定论等潜在陷阱，临床医生可以利用遗传学的力量改善精神疾病患者的结局。同时，精神疾病遗传学领域的研究者和践行者也应继续将教育和利益相关方参与作为优先事项，确保遗传学发现以收益最大化、风险最小化的方式转化进入临床实践。
2025-06-12
文献索引：Besterman AD, Alnor MA, Castaño M, et al. Psychiatric Genetics in Clinical Practice: Essential Knowledge for Mental Health Professionals. Am J Psychiatry. 2025 Aug 1;182(8):728-741. doi: 10.1176/appi.ajp.20240295.
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