作者：Roger S. McIntyre, M.D.（加拿大多伦多大学）

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由消化道L细胞及中枢神经系统（即孤束核）产生的肠促胰素，可增强葡萄糖所刺激的胰岛素分泌，延缓胃排空，减少胰高血糖素释放与食欲，促进饱腹感。GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）可模拟内源性GLP-1的作用，正式获批的适应证已从2型糖尿病扩展至成人肥胖患者的肥胖症及中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停等。业界普遍认为，肠促胰素受体激动剂是意义重大的创新突破，彻底改变了2型糖尿病和肥胖症的治疗模式。

尽管疗效明确而显著，GLP-1受体激动剂也存在诸多耐受性和安全性问题。例如，恶心、呕吐、便秘、胃肠蠕动减缓均可影响此类药物的可接受度。GLP-1受体激动剂还与胰腺炎和肝胆疾病相关，禁用于有甲状腺髓样癌个人或家族史的患者，以及2型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN2）的患者。

作为一名兼具临床医生与研究者身份的精神科医生，当我首次了解到GLP-1受体激动剂的治疗特性，及其有望为严重精神障碍患者带来的巨大健康获益时，立刻有了一些想法。严重精神障碍患者更容易罹患心血管代谢疾病，导致其寿命显著缩短，而GLP-1受体激动剂恰好拥有明确的适应证，适用于存在此类躯体共病的精神障碍患者。此外，初步证据显示GLP-1受体激动剂也可能对多囊卵巢综合征、脂肪肝相关代谢功能障碍等躯体疾病有效，这些疾病在精神障碍患者中的患病率同样显著高于一般人群。GLP-1受体激动剂在防治精神药物相关体重增加方面也具有潜在价值。

新证据显示，GLP-1受体激动剂对于某些神经认知障碍（如阿尔茨海默病）可能具有预防、改变疾病进程和/或治疗作用，还可以降低个体使用酒精、毒品及烟草的数量。GLP-1受体激动剂防治精神障碍的理论依据在于，此类药物可以调节与神经可塑性、突触形成及神经保护密切相关的分子系统。

GLP-1受体激动剂在体重管理和血糖控制领域所取得的创新突破，加之专业机构的背书、直接面向消费者的广告宣传、媒体关注及网红推广，共同推动了全球对GLP-1受体激动剂需求的指数级增长。例如，2020-2023年间，GLP-1受体激动剂的处方量激增近600%，女性患者的处方量增长尤为显著。由此导致的供应链中断，以及原研GLP-1受体激动剂的短缺，促使患者更多地通过配制药房（及线上药房）获取未获批的GLP-1受体激动剂，从而增加了剂量错误和意外过量的风险。

若隐若现

GLP-1受体激动剂在一般人群中的暴露水平持续升高，增加了学术界识别潜在罕见且严重不良事件的可能性——这些事件在关键性临床试验中通常难以被发现。例如，与药物相关的自杀意念、行为及自伤现象的出现或恶化属于罕见事件，在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中往往难以检出，主要原因在于该阶段临床试验样本量相对较小，且入组时会排除风险较高的参与者。

2023年7月，冰岛药品管理局收到了多起与GLP-1受体激动剂相关的新发抑郁症及自杀倾向（自杀意念、非致命性自伤）的报告，促使欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会展开调查，以确定此类药物与自杀倾向之间是否存在因果关系。美国食品药品监督管理局（FDA）及英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）也启动了类似调查。各项调查均得出结论：某些GLP-1受体激动剂与自杀倾向存在关联，但无法确定因果关系。监管机构建议临床医生和患者知晓GLP-1受体激动剂与自杀倾向的相关性，并鼓励临床加强关注及进一步开展监测。

首项报告之后，又有十余项已发表的药物警戒及回顾性观察队列研究报告了GLP-1受体激动剂与自杀倾向的相关性。现有药物警戒研究的数据来源包括但不限于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）、欧洲药品管理局 EudraVigilance 系统、世界卫生组织 VigiBase 数据库、澳大利亚不良事件通报数据库（DAEN）。

然而，相关药物警戒研究的结果在相关性的方向和自杀维度方面均存在差异。例如，某些GLP-1受体激动剂被反复报告存在自杀意念的不成比例增加，但我们及其他研究者观察到，自杀倾向的其他方面（如自杀行为、自杀未遂及自杀死亡）要么未出现不成比例的增加，要么呈现不成比例的减少。此外，药物警戒研究一旦在暴露-事件关系分析中纳入临床特征、事件发生时间及合并用药因素，则未发现GLP-1受体激动剂导致自杀倾向报告率显著升高的证据。然而，药物警戒研究的解释性和普适性受限于方法学局限性，如依赖自发性报告、病例较少严格确认、存在重复记录风险及多数情况下报告的信息不充分等，这些因素均直接影响因果关系的推断。

尝试建立暴露因素与事件之间的因果关联时，观察性队列研究是首选方法。现有的评估GLP-1受体激动剂与自杀倾向相关性的观察性队列研究多采用模拟临床试验设计，将GLP-1受体激动剂与其他抗糖尿病药进行比较。综合来看，这些研究普遍报告GLP-1受体激动剂与自杀倾向没有关联，或者可以减少自杀倾向的一个或多个方面。部分研究还指出，暴露于GLP-1受体激动剂与自杀相关精神症状（如抑郁症、物质使用障碍）的减少相关。

除药物警戒和观察性队列研究结果外，针对利拉鲁肽关键试验的神经精神安全性评估结论表明，参与者的抑郁症状或自杀倾向并未显著增加。针对严重精神障碍患者开展的GLP-1受体激动剂干预研究中，研究者同样未观察到自杀风险的增加。然而如前所述，由于样本量较小且排除了高危人群，上述研究难以检出自杀倾向相关指标。

相关性≠因果关系

如何整合以上信息？流行病学家Austin Bradford-Hill爵士于1965年提出的Bradford-Hill法则（BHC）包含九个方面，用于判断流行病学证据能否推导出因果关系。该标准为学术界得到“吸烟不仅与肺癌相关，更与其存在因果关联”的结论提供了理论框架。判定任何因果关系时，这九个方面（关联的强度、证据的一致性、关联的专一性、时间相关性、关联的合理性、连贯性、生物学梯度关系、实验证据、相似性）都需予以考量，尤其是涉及暴露与事件的关系时。确立因果关系并非必须满足全部九个条件；因果关系通常基于推论得出，而非作为独立实体被实证。在将BHC应用于现有关于GLP-1受体激动剂与自杀倾向的文献时，尚无有力的证据表明二者存在因果关联，反而存在一些相反的发现。

事实上，已有先例表明减重干预措施可能与自杀倾向相关。例如，利莫那班是大麻素受体CB1的反向部分激动剂及μ-阿片受体拮抗剂，2006年获EMA批准用于治疗肥胖症，但因抑郁、焦虑及自杀倾向报告于2008年被撤市。FDA在2007年未批准利莫那班上市，正是出于对其研发过程中相关自杀倾向报告的担忧。此外有报告指出，接受减重手术的部分患者出现新发自杀倾向、抑郁及酒精滥用风险升高，表明减重治疗（或治疗失败）普遍存在与神经生物学或心理相关的负面影响。

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自杀倾向的定义及测量方式必然会影响对GLP-1受体激动剂相关报告的解读。例如，自杀倾向具有多重含义，涵盖了自杀意念、自杀行为、自杀死亡等虽然相关但高度可分离的方面。已有先例表明，某些干预措施可以同时增加自杀意念与自杀行为，但却可以降低自杀死亡率，如SSRIs。涉及GLP-1受体激动剂的研究常笼统报告“自杀倾向”，却未区分自杀意念、自杀行为及自杀死亡等不同方面。除自杀倾向的定义不统一、不精确之外，评估GLP-1受体激动剂图的研究中，采用有效自杀评估工具（如哥伦比亚自杀严重程度评定量表）的数据也极为匮乏。

GLP-1受体激动剂在自杀倾向某些方面的报告之所以增加，可能源于适应证的混杂效应——肥胖及2型糖尿病患者伴发与自杀相关的精神障碍的比例更高。此外，尽管数据存在矛盾，但部分证据表明肥胖及代谢功能障碍性疾病（如多囊卵巢综合征）与自杀倾向相关，且这种相关性可能独立于共病精神障碍。还有另一种可能性：患者对GLP-1受体激动剂的减重效果不满，进而出现自杀风险的增加。

无论如何，临床应密切关注使用GLP-1受体激动剂者的自杀倾向的出现或加剧。此类药物在治疗肥胖症及代谢紊乱方面疗效卓越，而这些疾病是增加精神障碍个体患病负担的重要原因。此外，GLP-1受体激动剂可以降低心血管疾病死亡率，此类疾病是严重精神障碍患者过早死亡的首要原因。精神卫生专业人士还需要了解此类药物在减轻精神药物相关体重增加方面的疗效，及其在物质滥用及酒精使用障碍、烟草及大麻使用、多囊卵巢综合征等领域的初步获益证据。

评估GLP-1受体激动剂与自杀倾向的相关性时，一项重要的任务在于提高自杀倾向操作化定义、测量及报告的一致性和特异性。除GLP-1受体激动剂与自杀倾向在特定情境下可能存在个体特异性因果关联外，现有证据支持以下假说：GLP-1受体激动剂可能对自杀倾向的某些方面具有保护作用（如减轻抑郁症状、发挥抗炎效应）。现有绝大部分证据并不支持GLP-1受体激动剂与自杀倾向存在因果关联。在获得更多信息之前，为精神障碍患者提供诊疗服务的临床医生应具备处方GLP-1受体激动剂的专业能力与信心。

文献索引：McIntyre RS. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Suicidality: Association Versus Causation and the Need for Ongoing Surveillance. Am J Psychiatry. 2025 Aug 27:appiajp20241087. doi: 10.1176/appi.ajp.20241087. Epub ahead of print. PMID: 40859700.

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