医脉通导读

本项研究是迄今探讨具体苯二氮䓬类药物治疗广泛性焦虑障碍（GAD）的规模最大的系统综述和网络荟萃分析，共纳入来自56项不同随机双盲临床试验的7,556名 GAD 患者。

总体而言，几乎所有苯二氮䓬在改善 GAD 患者的焦虑症状方面都比安慰剂更有效，不同苯二氮䓬之间差异不大。停药率和耐受性方面，苯二氮䓬与安慰剂之间及不同苯二氮䓬之间也缺乏显著差异。

地西泮是唯一一种不良事件风险显著高于安慰剂的苯二氮䓬，可能是因为该药活性代谢产物较复杂。然而，使用地西泮者因耐受性不佳所致停药的比例并不显著高于安慰剂。

苯二氮䓬最常见的不良事件是嗜睡或困倦，阿普唑仑、溴西泮、劳拉西泮和地西泮的这一风险显著高于安慰剂，可能与这些药物作用于含 α1 亚基的 GABAA 受体相关。

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广泛性焦虑障碍（GAD）是成人最常见的精神疾病之一，特征是过度、病理性、无法控制的担忧，伴易激惹、烦躁、疲乏、睡眠问题、注意力难以集中、躯体症状（如肌肉紧张）等。现有指南通常推荐抗抑郁药作为 GAD 的一线药物，苯二氮䓬类药物可作为辅助药物短期使用。

然而，近年来有学者指出，有必要重新审视苯二氮䓬作为老牌抗焦虑药在 GAD 治疗中的地位——此类药物在过去二三十年内并未得到应有的关注。鉴于不同苯二氮䓬的药效学及药代动力学存在差异，有必要整合现有证据，比较各种苯二氮䓬治疗 GAD 的转归，旨在为临床提供指导。

研究简介

一项近期发表于 Psychother Psychosom.（影响因子 17.4，Q1）的系统综述和网状 meta 分析中，一组葡萄牙研究者对不同苯二氮䓬治疗 GAD 的相对疗效和安全性进行了比较。

研究者检索了 Medline（1948年至今）、EMBASE（1948年至今）、CENTRAL 收录的比较苯二氮䓬与安慰剂或活性对照治疗成人 GAD 的随机对照试验，涉及阿普唑仑、溴西泮、氯氮䓬、氯拉䓬酸、氯巴占、氯噁唑仑、地西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、氯氟䓬乙酯、劳拉西泮、美沙唑仑、奥沙西泮、普拉西泮等。主要终点为汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分自基线的变化，次要终点为全因停药率、疗效不佳所致停药率及耐受性差所致停药率。

研究者最终从17,088条题录中筛选出56项研究，这些研究发表于1982年至2015年之间，研究时长6-90天（平均33天），大多数来自欧洲（n=24）或北美（n=23）；共纳入7,556名参与者，平均年龄38.6±4.4岁，女性62.2%，基线 HAMA 平均总分28.8。

疗效

针对53项研究的分析显示，除依替唑仑 0.25 mg 和氯巴占外，所有苯二氮䓬的疗效均显著优于安慰剂。相比于安慰剂，依替唑仑 0.5 mg 对 HAMA 总分影响最大（MD=9.70，95%CI=3.87-15.53），阿普唑仑影响最小（MD=4.79，95%CI=3.23-6.36）。

不同苯二氮䓬之间比较时，总体上没有统计学上的显著差异。网状 meta 分析显示主要终点存在严重异质性（I²=93.1%）。基于CINeMA，主要终点的证据确定性从高到极低不等。

全因停药率

针对53项研究的分析显示，各种苯二氮䓬的全因停药率与安慰剂相比均无显著差异。除地西泮的全因停药率显著低于劳拉西泮（RR=0.65, 95%CI=0.47-0.91）外，不同苯二氮䓬之间无显著差异。网状 meta 分析异质性低（I²=20.6%）。

疗效不佳所致停药率

针对36项研究的分析显示，除劳拉西泮（RR=0.48; 95%CI=0.24-0.95)、地西泮（RR=0.31; 95%CI=0.20-0.47）、阿普唑仑（RR=0.21; 95%CI=0.07-0.68）显著低于安慰剂之外，其他苯二氮䓬与安慰剂相比无显著差异。不同苯二氮䓬之间无显著差异。未检测到异质性（I²=0%）。

耐受性差所致停药率

针对41项研究的分析显示，除劳拉西泮显著高于安慰剂（RR=2.26; 95%CI=1.45-3.53）之外，其他苯二氮䓬与安慰剂相比均无显著差异。除阿普唑仑（RR=0.47; 95%CI=0.24-0.90）和地西泮（RR=0.48; 95%CI=0.27-0.86）显著低于劳拉西泮之外，其他苯二氮䓬之间无显著差异。未检测到异质性（I²=0%）。

此外，在发生不良事件的患者人数方面，地西泮较安慰剂显著更多（RR=1.61; 95%CI=1.32-1.96），其他苯二氮䓬与安慰剂相比无显著差异。使用阿普唑仑（RR=2.58）、溴西泮（RR=3.24）、地西泮（RR=3.95）和劳拉西泮（RR=3.53）的患者发生嗜睡的风险显著高于安慰剂。

结论

本项研究是迄今探讨具体苯二氮䓬治疗 GAD 的规模最大的系统综述和网络荟萃分析，共纳入了来自56项不同随机双盲临床试验的7,556名 GAD 患者。总体而言，几乎所有苯二氮䓬治疗 GAD 都比安慰剂更有效，且不同苯二氮䓬之间实际上没有显著差异。停药率和耐受性方面，苯二氮䓬与安慰剂之间及不同苯二氮䓬之间也无显著差异。此前即有研究显示，针对 GAD 等焦虑障碍，苯二氮䓬与抗抑郁药相比停药和不良事件更少；另有学者报告称，苯二氮䓬是治疗 GAD 最有效的药物，优于5-羟色胺能抗抑郁药。

地西泮的不良事件风险显著高于安慰剂，可能是因为该药经肝脏代谢产生活性代谢产物奥沙西泮、替马西泮和去甲地西泮，每种代谢产物都有各自的药理学作用和潜在副作用，导致地西泮与临床中多种重要的不良反应（如共济失调、头晕、头痛、低血压）相关。然而一种可能性是，尽管使用地西泮的患者的不良事件数量多于劳拉西泮，劳拉西泮相关不良事件或可造成更严重的损害，并因此导致更多的停药。

苯二氮䓬最常见的不良事件是嗜睡或困倦，阿普唑仑、溴西泮、劳拉西泮和地西泮的这一风险显著高于安慰剂。药理学数据显示，上述苯二氮䓬可作用于含 α1 亚基的 GABAA 受体。

总体而言，本项研究显示，苯二氮䓬短期治疗可有效减轻 GAD 患者的焦虑症状，并且通常具有良好的耐受性和可接受性。此外，尽管本项研究中苯二氮䓬之间的疗效差异不大，但针对慢性焦虑，长效/长半衰期的药物可能更有效，未来可进一步加以探讨。

文献索引：Fernandes H, Novais C, Sousa-Pinto B, et al. Comparative Efficacy and Safety of Benzodiazepines in the Treatment of Patients with Generalized Anxiety Disorder: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Psychother Psychosom. 2025 Jun 20:1-15. doi: 10.1159/000546269. Epub ahead of print. PMID: 40544830.

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