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随着《精神障碍诊断与统计手册》第六版（DSM-6）编写工作的推进，我们有机会在其中加入针对特定精神疾病假定机制的标注。此举不仅有助于指导临床治疗，还可以通过降低疾病的异质性推动研究，最终为针对性的治疗和精准精神病学的发展提供支持。

抑郁症患者中，有一个亚组确切地表现出炎症生物标志物的增加；这些生物标志物与特定的临床表型（包括快感缺失和植物神经症状）以及对传统抗抑郁药反应较差相关。此外，临床可用的炎症生物标志物可以帮助我们识别出特定的抑郁症患者，这些患者有望从针对炎症及其对大脑影响的新型治疗策略中获益。

1. 一部分抑郁症患者的炎症生物标志物水平升高。

可靠的证据显示，抑郁症患者外周血炎症生物标志物水平升高，包括炎症细胞因子白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF），以及急性期反应物 C-反应蛋白（CRP），后者已经是临床常用的炎症生物标志物。大规模人群样本中，即便调整了年龄、性别、体重指数及吸烟等因素，CRP升高仍与抑郁显著相关。

低度炎症（如 CRP >3 mg/L）仅出现在抑郁症患者的一个亚组中；针对数千名患者的汇总分析显示，约25%的患者存在这一现象。促炎刺激，如干扰素 α（IFN-α）治疗，可导致30%-50%的患者出现抑郁症状；另一方面，无论抑郁症患者是否存在躯体疾病，抗炎治疗均可减轻其抑郁症状。以上发现共同表明，炎症与抑郁之间存在因果关系。近期一项采用先进多组学技术的研究则发现，TNF、IL-1β和信号转导与转录激活因子3（STAT3，IL-6的关键信号分子）是抑郁症病理生理机制中最重要的上游调控因子与转录因子。

需要指出的是，炎症是多种躯体疾病的已知发病机制，并且可能促成了一系列精神疾病（如心境和焦虑障碍、创伤后应激障碍及精神分裂症）的临床表现，或可视为一种跨诊断表型。然而就现有研究而言，抑郁症与炎症的关联证据最为充分，进而成为探索这一机制的理想切入点。

2. 炎症生物标志物揭示了特定的临床表型。

多项研究反复证实，外周血炎症生物标志物水平升高与抑郁症的一类临床表型密切相关，特征症状包括快感缺失、疲乏、精神运动性迟滞、食欲紊乱、睡眠障碍等。上述症状与实验室动物暴露于促炎刺激后表现出的“病态行为（sickness behavior）”一致，并具有跨物种的保守性。

从机制层面出发，炎性介质可通过调控抑郁相关神经递质与神经环路（尤其是涉及动机与运动活动的系统）诱发上述行为。例如，促炎刺激（如IFN-α、内毒素或伤寒疫苗）可抑制腹侧纹状体对奖赏预期的反应，并伴随动机下降、快感缺失及精神运动性迟滞。以外周血CRP为指标的内源性炎症水平升高与皮质-纹状体奖赏回路功能连接减弱相关，同时伴有快感缺失和精神运动速度减慢。动物实验和人体研究表明，促炎刺激（如IFN-α、IL-6）可降低纹状体多巴胺水平并增加谷氨酸浓度，进而解释其对奖赏回路的影响。对于存在高度炎症的抑郁症患者，给予多巴胺前体左旋多巴可逆转皮质-纹状体功能连接异常、动机下降及快感缺失，而低度炎症患者中则未观察到这一效应。

上述证据共同表明，炎症对纹状体脑区的综合作用可导致动机缺陷与快感缺失（抑郁核心症状）。基于上述机制，存在高度炎症的抑郁症患者的治疗策略除抗炎药物外，可能还包括多巴胺能调节剂（如左旋多巴、κ-阿片受体拮抗剂），靶向皮质-纹状体奖赏回路的神经调控技术，以及聚焦动机性快感缺失的心理治疗（如行为激活疗法）。

3. 炎症生物标志物可预测个体对抗抑郁治疗的反应。

多项研究表明，外周血炎症生物标志物水平升高与常规抗抑郁药治疗反应较差显著相关，这一现象在女性和门诊抑郁症患者中尤为明显。至少两项大型随机临床研究发现，CRP＞1 mg/L的患者对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的反应劣于儿茶酚胺能药物。此外，多种常规抗抑郁药治疗失败的患者外周血IL-6、TNF及CRP水平均显著升高。炎症与难治性抑郁的相关性还可能延伸至心理治疗。有趣的是，外周炎症标志物（如IL-6）升高可预测患者对氯胺酮和电休克治疗（ECT）的良好反应。

4. 抗炎药物具有抗抑郁作用。

Meta分析表明，抗细胞因子疗法可显著改善合并系统性炎症疾病（如类风湿关节炎、银屑病）的抑郁症患者的抑郁症状；这一效应与躯体疾病的改善无关，而与基线抑郁严重度呈正相关。Meta分析还显示，针对躯体健康的抑郁症患者进行抗炎治疗（如非甾体抗炎药[NSAIDs]和ω-3脂肪酸）同样有助于改善抑郁症状，但疗效微弱且结果不一致。

鉴于炎症对大脑及行为影响的特异性，针对炎症生物标志物水平升高的患者，以及与动机缺乏和快感缺失相关的症状，抗炎药物（尤其是靶向细胞因子的生物制剂）的疗效可能最优。然而，该领域的研究普遍存在方法学缺陷，且大多数研究纳入的是高度异质性的抑郁症患者，而没有精准筛选“炎症型抑郁”患者，也没有针对与炎症对大脑影响相一致的转归变量进行评价。因此，抗炎药物在特定抑郁患者亚组中的抗抑郁作用有待充分确立。

5. 一些炎症生物标志物已经可以为临床所用。

关于哪些抑郁症患者符合“炎症标注”，建议根据血炎症生物标志物（结合或不结合临床表型）进行评估。鉴于炎症生物标志物种类繁多，其筛选须满足三项核心标准：

(1) 必须在临床上可用，并且可以在不同实验室的标准化条件下测定；

(2) 必须已拥有可界定炎症程度的参数指标；

(3) 必须经多项研究证实与抑郁相关。

符合上述标准的生物标志物包括CRP、红细胞沉降率、白细胞/中性粒细胞/淋巴细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）等。在临床可及且经过验证的生物标志物中，CRP与抑郁症（包括对抗炎治疗的反应）的相关性证据最为充分。基于炎症相关疾病（尤其是心血管疾病）的风险，指南已经对CRP的低、中、高水平进行了分层。此外，外周血CRP水平与血液和脑脊液中的炎症细胞因子浓度具有强相关性。尽管其他炎症介质（如外周血炎症细胞因子）及神经炎症神经影像标志物也与抑郁症相关，其检测尚未在临床常规开展，且缺乏跨实验室的标准化验证体系。

结论

尽管全面的临床意义有待进一步阐明，在DSM-6中新增针对抑郁症的“炎症标注”的时机已然成熟。该标注将为基于机制的诊断提供示例，从而降低抑郁症的生物学异质性，加速新型个体化治疗方法的研发。即便此标注主要供研究之用，其应用也将为改进我们对临床表型、血液生物标志物及治疗反应的认识积累海量数据，最终推动精准精神病学的发展，并为临床诊疗提供指导。

文献索引：Jha MK, Leboyer M, Pariante CM, et al. Should Inflammation Be a Specifier for Major Depression in the DSM-6? JAMA Psychiatry. 2025 Apr 2. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.0206. Epub ahead of print. PMID: 40172869.

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