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安非他酮（bupropion）在英国尚未获批治疗抑郁。一篇本月发表于《英国精神医学杂志》（影响因子 8.7，Q1）的述评中，英国牛津大学精神医学系的学者强调了安非他酮独特的药理学特性，以及该药在难治性抑郁和出现SSRIs所致性功能障碍患者中的使用价值。作者呼吁，在英国批准安非他酮治疗抑郁将为患者增加一种有用的选择。

以下介绍作者的主要观点——

安非他酮是一种历史悠久的分子，早在四十年前即在美国获批治疗抑郁。自此，安非他酮已在包括澳大利亚、加拿大、德国、法国、意大利在内的多个国家获批用于抑郁的管理。然而在英国，作为市场营销决策的结果，安非他酮仅获批用于戒烟。尽管有专科医师超说明书使用，但安非他酮在英国作为抗抑郁药的使用很少。

独特价值？

安非他酮在结构和药理学上与其他可用的抗抑郁药有所不同。它是一种中等程度（微摩尔级）的多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NDRI），对5-羟色胺再摄取或5-羟色胺受体的作用微乎其微（表 1）。

表1 安非他酮与部分递质结合位点的亲和力

安非他酮还能拮抗烟碱型乙酰胆碱受体，此时的药物浓度与抑制去甲肾上腺素转运蛋白时的浓度相似，这一特性可能与该药在戒烟方面的用处有关。安非他酮还可以增强囊泡单胺转运蛋白（VMAT）的活性，后者参与单胺神经递质在神经末梢的储存和释放。

针对一般抑郁患者的短期研究中，安非他酮似乎与SSRIs一样有效。然而，安非他酮的不良反应不同于SSRIs，包括不导致性功能障碍或体重增加。鉴于SSRIs相关性功能障碍的发生率很高，且有可能在停药后持续存在，不导致性功能障碍是安非他酮的重要特性之一。在有抑郁适应证的国家，安非他酮被视为有用的治疗选择。例如，安非他酮是2022年美国处方量第五大的抗抑郁药。

适用患者？

焦虑经常与抑郁共存。安非他酮被认为对焦虑缺乏治疗活性，这一点有别于SSRIs。一些证据表明，针对焦虑较重的抑郁患者，SSRIs的表现优于安非他酮。

基于安非他酮的药理学特性，该药似乎最适用于存在显著快感缺失、动机和精力下降的抑郁症患者，尤其是这一状况与食欲增加和过度嗜睡相关时。与此一致的是，安非他酮已在美国获批治疗季节性情感障碍。

安非他酮的药理学特性还表明，该药针对注意缺陷多动障碍（ADHD）具有潜在的疗效，已有证据支持这一可能性。成年抑郁患者越来越多地被诊断为ADHD，安非他酮有望在这一人群中发挥作用。

无论在动物研究还是人类研究中，安非他酮均展示出了抗炎效应，尤其是可以降低血肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。这一发现意味着，安非他酮可能对那些抑郁与外周炎症标志物水平升高相关的患者有用。CO-MED研究中，对于C反应蛋白（CRP）水平更高的抑郁患者，SSRIs联用安非他酮的疗效优于单用SSRIs；一种可能是，抑郁患者血CRP水平升高是安非他酮疗效的有用预测指标。

难治性抑郁？

临床一线抗抑郁药通常为西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林等SSRIs，其疗效对于超过一半的患者而言并不特别令人满意，如仅部分有效或几乎无效。在这种情况下，临床经常会考虑更换药物。STAR*D研究中，700多名对西酞普兰治疗反应不佳或无法耐受的抑郁症患者被随机分配换用以下三种药物之一——舍曲林、安非他酮、文拉法辛。在14周的终点，三种药物的疗效并无显著差异。上述结果表明，作为一线SSRIs治疗无反应的二线用药，安非他酮较其他抗抑郁药并不具有额外的价值。

难治性抑郁（TRD）常定义为对两种或更多种抗抑郁治疗无反应。此时临床往往会考虑“增效治疗”，即在SSRIs或SNRIs治疗的基础上加用其他药物；常用的选择是米氮平，或非典型抗精神病药喹硫平和阿立哌唑。后两种药物的疗效已经得到了大量随机对照研究证据的支持，但耐受性有限。此时，安非他酮是否有用？

在经常将安非他酮用作抗抑郁药的国家，该药常与SSRIs或SNRIs联用。这种组合通常耐受性良好，且安非他酮的优势在于可以缓解SSRIs所导致的性功能障碍。然而，这一用法的疗效证据有限，并且没有大型安慰剂对照研究支持这一用法。

中国研究者开展过一项纳入5项随机对照研究的系统综述和meta分析，比较了SSRIs或SNRIs疗效不佳的抑郁患者联用阿立哌唑、联用安非他酮或换用安非他酮的疗效，共涉及4,480名患者。结果显示，联用安非他酮的治愈率与联用阿立哌唑无显著差异。此外，无论联用安非他酮还是联用阿立哌唑，疗效均优于换用安非他酮。

耐受性和安全性？

系统综述显示，根据短期临床研究的停药率判断，安非他酮的可接受度与舍曲林相似。安非他酮治疗抑郁时最常见的副作用包括失眠、口干、头痛和震颤，恶心、呕吐、腹痛等消化道不适也可能发生。焦虑可能加重。

安非他酮最严重的不良反应是癫痫发作。这一副作用在使用安非他酮原始速释剂型时尤为明显，尤其是当剂量超过450mg/d时。安非他酮缓释剂型剂量低于400mg/d时，癫痫发作的风险约为千分之一。这一风险与大多数获批上市的抗抑郁药相似，低于某些三环类抗抑郁药（TCAs），如阿米替林和氯米帕明。

对于既往有癫痫发作或头部受伤史的患者，使用安非他酮时癫痫发作的风险更高。据报道，进食障碍病史也会增加癫痫发作的风险。使用安非他酮治疗期间，患者不应突然停用具有抗癫痫作用的药物，如苯二氮䓬或加巴喷丁类药物；同理，应限制饮酒。此外，安非他酮不应与具有促惊厥作用的药物联用，如TCAs。

安非他酮过量可导致显著毒性，常见表现为癫痫发作。安非他酮过量的死亡率高于SSRIs，与文拉法辛相似。骤停安非他酮可出现撤药症状，包括易激惹、焦虑、睡眠障碍和疲乏，建议逐渐减停。

安非他酮及其活性代谢产物羟基安非他酮均可抑制CYP2D6，增加经此途径代谢的很多药物的血药浓度。后者包括其他抗抑郁药，如SSRIs和SNRIs；以及某些抗精神病药，如利培酮和阿立哌唑。

治疗抑郁症的用法用量？

在英国，安非他酮为150mg规格的缓释片剂，治疗抑郁时的剂量应从每天150mg开始，约一周后可加量至150mg bid，这也是治疗抑郁症最常用的剂量。安非他酮与SSRIs或SNRIs联用增效时，也使用与单药治疗时相同的剂量，但一些患者可能对150mg/d的起始剂量即有反应。

使用安非他酮缓释剂型时，两次服药应至少间隔8小时，以降低癫痫发作的风险。当天第二次服药不应过晚，否则可能增加失眠的可能性。安非他酮缓释剂型的美国说明书指出，安非他酮300mg/d治疗无反应的抑郁患者可加量至最高400mg/d，但英国150mg的片剂规格难以实现这一点。

临床地位？

在英国，安非他酮可用于戒烟，但未获批治疗抑郁。鉴于已经有很多抗抑郁药可供选择，安非他酮能为现有治疗方案增添哪些有用的内容？

如上所述，SSRIs的安全性优于安非他酮，针对抑郁患者处方更简单。SSRIs也适用于治疗抑郁焦虑共病，这种共病在初级医疗保健中尤为常见。因此，安非他酮不太容易跻身一线抗抑郁药。同样，从STAR*D研究来看，对于初始SSRIs治疗反应不佳的抑郁患者，换用安非他酮或许不会比更安全的二线治疗策略（如换用第二种SSRIs或SNRIs）更具优势。

然而，对于一些SSRIs或SNRIs治疗后没有反应，或因性功能障碍或体重增加而无法耐受这些药物的患者，安非他酮很可能有用武之地。此外，需要诊治难治性抑郁患者的专科医生也会知道，一些现有药物效果不佳的抑郁症患者似乎对安非他酮反应良好，这很可能反映了该药独特的药理学特性。

Meta分析数据显示，安非他酮增强SSRIs和SNRIs疗效的作用与阿立哌唑大致相当。由于没有代谢紊乱、体重增加、运动障碍等副作用，安非他酮增效相比于非典型抗精神病药有一定优势。此外，安非他酮具有减轻SSRIs/SNRIs所致性功能障碍的潜力。事实上，一些患者即便对SSRIs和SNRIs治疗反应良好，也会将安非他酮用于此目的。

精准精神病学？

如果能够找到有效的疗效预测因素，那么安非他酮治疗抑郁的效用和安全系数将大大提高。如上所述，安非他酮促进多巴胺传递的能力表明，该药在管理相对严重的抑郁症的核心症状——快感缺失和动机下降方面有望发挥作用，而这些症状通常难以被SSRIs或SNRIs很好地解决。然而，安非他酮的这一理论优势尚未得到确立。

功能神经影像学研究已经发现了安非他酮抗抑郁疗效的潜在神经生物学预测因素，但仍需前瞻性验证，且难以直接转化进入常规临床工作。使用心理测试的计算精神病学手段有望实现规模化应用，目前处于研究阶段。最后，外周炎症标志物水平升高可能预示安非他酮治疗有效，这一观点同样需要前瞻性证实。

文献索引：Browning M, Cowen PJ. Missing a trick? Bupropion for the pharmacological treatment of depression in the UK. Br J Psychiatry. 2025 Apr 3:1-3. doi: 10.1192/bjp.2025.50. Epub ahead of print. PMID: 40176479.

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