作者：鲁双，方名扬，范小燕，薛斌等，重庆医科大学附属第一医院

毛发相关疾病常见的治疗包括口服药物、局部外用药物、毛发移植术等，都但有其局限性[1]。随着对毛发生长机制的深入了解，细胞疗法和毛囊组织工程技术逐渐成为解决毛发脱落和再生的有效手段。特别是生物材料与细胞疗法的结合为脱发治疗提供了新的思路[2]。通过使用微针、水凝胶、纳米纤维支架等生物材料载体，结合干细胞、毛囊再生因子等，促进毛囊的增殖与再生[3]。此外，通过优化生物材料的设计，不仅可以增强细胞的存活率和功能保持，还能更好地实现透皮递送与定向诱导，为患者提供更加个性化、精准的治疗方案。尽管这些新兴疗法展示了治疗脱发的潜力，但仍面临着细胞存活率、治疗效果稳定性以及临床转化等挑战[4]。使用生物材料治疗毛发相关疾病的研究进展旨在总结近年来使用生物材料治疗毛发相关疾病的研究进展，探讨当前面临的挑战，并展望未来的临床应用前景。

1  毛发相关疾病的病理机制与治疗挑战

1.1　雄激素性脱发

AGA是最常见的脱发类型，由遗传和二氢睾酮作用引起，表现为男性头顶部稀疏和女性头顶部变薄。治疗方法包括米诺地尔（外用，促进毛发生长）、非那雄胺（口服，抑制DHT生成）及毛发移植。药物治疗存在个体差异及副作用，毛发移植受供区毛囊限制，需要更加有效的治疗方法。因此，开发更加有效且副作用更低的治疗手段仍是亟待解决的医学难题。

1.2　斑秃

斑秃是一种自体免疫性疾病，表现为局部圆形或椭圆形脱发，其病因尚不完全明确，但研究表明免疫系统错误攻击毛囊是主要机制，治疗包括局部激素（如类固醇）抑制免疫攻击、免疫调节剂（如环孢素A）及局部注射类固醇促进毛发再生。尽管治疗手段较多，斑秃易复发，部分患者对治疗不敏感，根治方法尚未实现。

1.3  化学性脱发及其他病因

化学性脱发由染发剂、烫发剂或化疗药物引起，通过破坏毛囊导致脱发。预防重点在于减少化学品对毛囊的损伤。治疗以恢复毛囊功能为主，如米诺地尔、生长因子和营养补充。化疗后毛发恢复需时较长，毛囊严重受损的修复仍是难点，干细胞和生物材料技术为此提供新方向[5]。

2　生物材料在毛发疾病治疗中的作用

2.1　水凝胶

水凝胶因其高含水性、生物相容性和可调控的机械性能，在毛囊再生中展现了重要的应用潜力。水凝胶不仅能作为细胞和生长因子的载体，还能够通过调控微环境促进毛囊干细胞的增殖和分化，同时为毛囊再生提供支撑结构[6]。

水凝胶在毛囊再生中的核心应用是作为细胞载体，为毛囊干细胞或其他相关细胞（如成纤维细胞和角质形成细胞）提供一个支持性的三维环境。水凝胶的多孔结构可以促进细胞的黏附、迁移和增殖，同时模拟毛囊的天然微环境。研究表明，使用水凝胶包裹毛囊干细胞可以显著提高细胞的存活率和再生效率。

水凝胶作为生长因子的递送平台能够实现药物或生长因子的精准递送和可控释放细胞外囊泡可以促进各种组织的修复和再生，因此在再生医学中具有巨大的应用潜力。可以延长活性因子的作用时间，避免因局部浓度过高导致的副作用。例如，有研究者开发了一种新型的米诺地尔结合工程外泌体生物增强水凝胶（Gel@MNs），它具有调节滤泡周围微环境的能力。

利用柔性脂质体的特殊皮肤渗透能力和外泌体的靶向性，包封的米诺地尔可以有效地递送到毛囊。与游离米诺地尔相，Gel@MNs在AGA小鼠模型中显示出加速毛发再生而不会引起明显的皮肤刺激。这可以通过真皮层内毛囊数量和大小的增加，毛囊周围毛细血管的形成增强，以及毛囊细胞从休止期向生长期过渡的调节来证明。这种安全且微环境修饰的外泌体混合水凝胶在AGA的临床治疗中具有广阔的应用前景[7]。 

复合水凝胶通过整合其他生物材料（如纳米颗粒或纤维）进一步增强了其性能。例如，将纳米颗粒嵌入水凝胶中，可显著增强水凝胶的机械强度和生物活性，例如：有研究人员设计了一种新型纳米颗粒水凝胶系统FNS@HMSN/Gel。该系统利用空心介孔二氧化硅纳米粒子（hollow mesoporous silica nanoparticles，HMSN）作为载体，将非那雄胺（Finasteride，FNS）包裹在其中，形成FNS@HMSN/Gel。具有不同尺寸的中空介孔二氧化硅纳米颗粒(HMSN)被用作FNS的纳米载体，然后与Carbopol水凝胶(F@H/Gel)混合用于直接局部应用，评估了大小对FNS靶向递送至HFs的影响及其对AGA小鼠模型的增强治疗效果。结果显示，直径约为300 nm的HMSN在皮肤和HFs中的FNS保留率表现出显著的增强，以及在AGA小鼠模型中显著加速的毛发再生。这种系统能够促进FNS在皮肤组织中的积累，特别是在毛囊中的积累，从而提高对AGA的治疗效果，并减少副作用[ 8]。

智能水凝胶通过整合响应性功能（如温度、pH或光响应），能够根据外部刺激进行可控释放或动态调节。这种功能性的增强为水凝胶在毛囊再生领域的应用提供了新的可能性[9]。此外。还有研究者开发了一种用淫羊藿苷功能化的水凝胶，用于调节巨噬细胞极化，加速伤口愈合和毛囊新生。与没有淫羊苷治疗的皮肤缺陷相比，那些用淫羊苷+PEG水凝胶治疗的皮肤缺陷愈合得更快，并且长出了新的毛囊。此外，淫羊藿苷+PEG水凝胶通过减少炎症的侵袭、胶原蛋白的过度沉积、肌成纤维细胞的过度激活和增加毛囊的再生，显著加速了伤口修复过程。并且体外研究表明，淫羊藿苷+PEG水凝胶诱导巨噬细胞极化为M2表型，诱导真皮乳头细胞分化为毛囊。这些结果表明，含淫羊藿苷的热敏水凝胶具有诱导M2巨噬细胞极化，通过调节BMP通路加速伤口愈合和促进毛囊新生的治疗潜力[10]。

此外，水凝胶还被用于3D打印技术，通过构建毛囊相关细胞的三维支架，进一步模拟毛囊的微环境。近年来，基于水凝胶的3D打印毛囊支架技术已在动物实验中取得了显著的毛发再生效果，例如：有研究者研究了锌和硅离子对真皮细胞的协同作用，并筛选了用于医学应用的最佳离子浓度。并且将锌/硅双离子整合到明胶甲基丙烯酰（GelMA）中以打印生物支架，并确定其机械性能适合用于生物处理。然后，将该支架用于治疗小鼠切除模型，研究表明，GelMA-锌/硅印刷水凝胶可以显著激活毛囊干细胞并促进新生血管形成，促进伤口中心毛发的生长和灌注恢复，这种方法不仅可以直接通过影响干细胞来调节毛囊再生，还可以通过促进血管生成来间接调节毛囊再生[ 11]。

2.2　纳米材料

纳米颗粒因其尺寸小、表面积大及高生物相容性，成为毛发疾病药物递送的核心载体。此外，脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNPs）被用作递送系统，能够显著改善药物的渗透性和稳定性[12]。纳米材料在药物递送领域具有显著优势，因其独特的物理和化学特性（如高表面积、靶向性、缓释能力等），在毛发相关疾病治疗中展现出广泛的应用前景[13]。通过将药物或生长因子与纳米颗粒结合，可实现高效、精准的毛囊递送，显著改善传统治疗的效果。例如有研究者开发了用于治疗脱发的透皮给药平台，该平台使用米诺地尔包封的透明质酸盐-聚（丙交酯-共-乙交酯）纳米颗粒（HA-PLGA/MXD纳米颗粒），并在细胞活力试验中证实了其生物相容性，在细胞摄取试验和皮肤渗透试验中证实了羟基磷灰石-PLGA纳米粒递送至毛囊细胞的能力。此外，足够量的MXD被吸收到细胞中而没有细胞毒性，并且HA-PLGA纳米颗粒被成功地递送到毛囊细胞中[14]。

2.3  微针技术

微针是一种由微米级针头组成的装置，其通过机械穿透皮肤表面的角质层，将药物、细胞或活性因子递送至真皮层和毛囊部位。微针可分为实体微针、可溶解微针、涂层微针和空心微针等类型。与传统注射相比，微针技术具有低痛感、精准递送、高效渗透和便于患者自我操作的优势。

微针技术能够显著提高米诺地尔（minoxidil，MXD）、非那雄胺等传统药物的皮肤渗透效率和毛囊靶向递送能力。例如，有研究者开发了一种贴片式微针（microneedles，MN）阵列，使用具有良好生物相容性和安全性的透明质酸（hyaluronic acid，HA）构建MN，可通过增加细胞间黏附和减少细胞基质来增强细胞的增殖、迁移和聚集。在化疗引起的脱发小鼠中，局部应用含有MXD （MXD+HA-MN）的HAMNs对毛发生长最有效，并且具有与局部施用MXD类似的效果，研究结果表明，HA可以减少脱发小鼠的脱发，并且使用MXD-HA- mns给药MXD和HA可以最大限度地提高治疗效果，并减少MXD治疗脱发的副作用[15]。也有研究者开发了一种水溶性微针贴片，与可生物降解MXD负载微球集成，用于长效AGA治疗，减少了给药频率，提高了患者的依从性。当贴片穿透皮肤时，MNs迅速溶解并将MXD封装的聚乳酸-羟基乙酸微球输送到皮肤中，这些微球作为药物储存库，可持续释放治疗药物2周以上。此外，MN贴片的应用对小鼠皮肤提供了机械刺激，这也有助于毛发再生。与市场上已经商业化且需要每日使用的外用MXD溶液相比，长效MN贴片的药量要低得多，并且在AGA小鼠中显示出类似或更好的毛发再生效果[16]。

此外，还有研究者采用铜/锌双掺杂介孔二氧化硅纳米颗粒负载槲皮素（ZCQ），制备了一种复合微针贴片（ZCQ/MN），用于雄激素性脱发的联合治疗。可降解的微针在进入皮肤后逐渐溶解，并释放出ZCQ纳米颗粒。ZCQ纳米颗粒皮下释放槲皮素（Qu）、铜（Cu2+）和锌离子（Zn2+），协同促进毛囊再生。促进毛囊再生的机制主要包括调节AGA的主要病理生理现象，如抑制双氢睾酮、抑制炎症、Cu2+、Zn2+离子与Qu结合促进毛囊干细胞的血管生成和活化[17]。

此外，微针技术可直接将干细胞或细胞外泌体递送至毛囊区域，从而增强毛囊的再生能力[18]。例如，有研究者制备了由乳酸壳聚糖（chitosan lactate，CL）和脂肪干细胞外泌体（exosome,EXO）组成的可分离微针贴片。微针插入皮肤后，透明质酸底物迅速溶解，可膨胀的聚乙烯醇针被保留。针中持续释放的EXO可被DPCs内吞，通过激活Wnt信号通路促进细胞增殖，而CL释放的l -乳酸可通过激活乳酸脱氢酶促进细胞生长。CL和EXO通过调节毛囊循环，协同促进头发再生。在动物实验中，与局部给药米诺地尔相比，无药微针贴片在7天内促进毛发再生的效果更显著，给药频率更低。此外，CL固有的抗菌特性使其可以避免潜在的感染。这种经皮给药的无药微针贴片为治疗脱发提供了一种简单、安全、有效的方法，具有很大的临床应用潜力[19]。

2.4　组织工程结构

类器官（organoids）是通过成体干细胞或多能干细胞体外三维体外培养形成的具有一定空间结构的组织模型，因其能够模拟体内器官的组织结构和功能，在再生医学领域展现了广阔的应用前景，毛囊类器官（HF类器官）作为其中的典型代表[20]。然而，类器官的植入仍面临存活率低、操作复杂和侵入性较大等问题，限制了其临床转化的可行性。因此，亟需开发一种微创、高效且能够维持类器官活力的递送系统。为此，有研究者开发了一种装载毛囊类器官（HF类器官）的甲基丙烯酸明胶-低温微针（GelMAcryoMNs）递送系统，能够高效递送类器官并维持其活力。GelMA-cryoMN通过使用平衡比例的冷冻保鲜剂和GelMA水凝胶的逐步低温成型工艺制备，能够轻松插入猪皮，且在输送类器官后融化，不留下残留物。体外和体内实验均表明，GelMA-cryoMN递送的HF类器官可维持细胞活力及分化能力，可以在小鼠体内成功重建成熟毛囊，并生成仿生毛发。并且重建的毛囊具备完整的结构与功能，包括干细胞、交感神经及立毛肌。对重建HF进行脱毛实验，结果表明，重建后的毛囊在脱毛后仍保持了再生能力，验证了GelMA-cryoMNs递送类器官的长期功能性。与传统递送方法相比，GelMA-cryoMNs以其微创性、高效性和良好的生物相容性克服了多种技术瓶颈，不仅为毛发再生医学提供了新的解决方案，也为组织工程领域的临床应用奠定了坚实基础。未来的研究可集中于进一步优化其材料性能、提升递送系统的规模化生产能力，并探索其在其他类型类器官递送中的适用性[21]。

复杂的皮肤组织工程结构的发展需要使毛囊的功能恢复。然而，皮肤替代物中有效的毛发再生仍然是一个巨大的挑战。有研究者利用生物打印技术，将毛囊相关细胞有序排列在血管细胞网络间隔内，成功制备出三维多细胞微图案。通过稳定的仿生微图案结构和掺入硅酸镁（MS）纳米材料的生物诱导底物相结合，三维多细胞微图案在体外具有显著的滤泡潜能和血管生成能力。此外，在免疫缺陷小鼠和雄激素性脱发（AGA）小鼠模型中，结合MS的3D多细胞微模式有助于皮肤组织再生过程中有效的毛发再生。该3D微图案多细胞系统，该系统组装了仿生微结构，并调节了皮肤重建过程中毛发再生的细胞间相互作用[22]。

3　讨　论

生物材料在毛发相关疾病治疗中的应用为传统治疗手段带来了革命性进展，展现了显著的潜力与发展前景。通过多功能集成化设计、生物活性增强、个性化治疗及智能材料开发等优化方向，生物材料能够更高效地应对不同患者的治疗需求。特别是将生物材料与基因治疗相结合，不仅能够突破传统治疗方法的局限性，还可以利用基因递送技术激活毛囊再生的内在潜力。但这一领域的快速发展也伴随着一系列伦理和监管挑战，例如材料来源的伦理规范、安全性评估体系的建立以及个性化医疗技术的应用与隐私保护等。

从基础研究到临床转化的关键路径，需要多方合作与协调，尤其是在实验模型优化、大规模生产标准化、多中心临床试验开展和跨学科协作等方面。未来的研究方向应着重于解决生物材料的免疫相容性、降解稳定性和个体化疗效差异等问题，以进一步提高治疗的安全性与效果。同时，通过规范的监管体系与伦理审查，确保新技术的应用能够在科学、伦理与社会层面实现平衡。

综上所述，生物材料在毛发相关疾病治疗中不仅为当前的临床实践提供了新的方向，还为未来精准医疗和再生医学的发展奠定了重要基础。随着材料科学、生物技术与临床医学的不断融合，生物材料有望为毛发相关疾病患者带来更加安全、高效、个性化的治疗方案，并为相关领域的科学研究开辟新的前沿。

参考文献略.

来源：鲁双,方名扬,范小燕,等.使用生物材料治疗毛发相关疾病的研究进展[J].中国医疗美容,2025,15(02):95-98.

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