作者：马倩玉 武晓莉， 上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。

瘢痕组织是人体创伤修复过程中的一种自然产物，在 正常的伤口愈合过程中，胶原的合成与降解维持平衡，而在 病理性瘢痕中这种平衡被打破，导致瘢痕组织过度增生。 病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，前者是指不 超出原损伤部位的瘢痕组织，一般呈红色或粉红色，较为坚硬且瘙痒，常经过数年后自行消退; 后者表现为坚硬、隆起 的肿物，表面光亮，偶尔伴有毛细血管扩张，其表皮较薄，局 部可出现溃疡，颜色呈粉红色至紫色不等，可逐渐增大且侵 犯周围正常皮肤，一般不能自行消退［1］( 表 1) 。

病理性瘢痕的常见致病因素包括创伤、烧伤、手术、疫苗 接种、皮肤穿刺、痤疮和带状疱疹等。病理性瘢痕的形成与 生长因子调节、胶原蛋白异常、遗传、免疫异常以及皮脂反应 等机制有关［2］。目前常用的治疗方法包括压迫治疗、硅胶制 剂、糖皮质激素、抗肿瘤药物、手术和放射治疗等，新的治疗 方法如激光、 A 型肉毒毒素( BTA) 注射、自体脂肪移植、免疫 疗法、基因疗法等也备受关注。病理性瘢痕严重影响患者的 生理功能和心理健康，应采取积极的治疗措施。由于增生性 瘢痕和瘢痕疙瘩在临床表现及对治疗的反应上存在相似性， 其治疗方法也有共通之处，本文查阅经典文献及近 3 年来文 献共155 篇，就病理性瘢痕的最新治疗进展进行综述。

1 传统治疗方法的进展

1. 1 压迫治疗

压迫治疗早在上世纪 70 年代初便已成为治疗增生性瘢 痕的重要手段。压迫治疗的机制尚不十分明确，可能是因为 压迫导致局部缺血并调节了胶原蛋白重构。该方法的治疗 关键是: ①合适的压力，一般选择 15～40 mmHg 范围，压力＜ 15 mmHg 可能无法达到良好的效果，而压力＞40 mmHg 会造 成患者不适、产生水泡甚至肢体缺血坏死; ②持续足够长的 时间，一般主张每天压迫时间＞23 h，持续 6～12 个月直至瘢 痕成熟［3］; ③尽早实施，一般主张在创面愈合后尽早开始治 疗。关于压迫治疗增生性瘢痕的 Meta 分析表明，与未使用 或使用较低压力的压迫治疗患者相比，压力在 15～25 mmHg 的压迫治疗患者的温哥华瘢痕量表( VSS) 评分取得了明显 改善［4］。压迫治疗对增生性瘢痕疗效较为确切，但对于瘢痕 疙瘩的效果并不明显，仅可作为术后的辅助治疗。一项循证 医学等级为 3 的临床研究，对 88 例耳垂部瘢痕疙瘩患者采 用手术后辅助压迫治疗的方法，每天压迫 12 h，共 6～ 18 个 月，随访时间为 11 个月至 12. 3 年，总体复发率为 29. 5%［5］。 压迫治疗是一种经济有效的治疗方法，但其疗效与患者 年龄、瘢痕部位、压力大小以及治疗的开始时间和持续时间 等诸多因素有关，对婴幼儿等依从性不高的患者及面部、颈 部等难以进行有效压迫的部位难以取得满意的效果。此外， 长时间的压迫可能对患者的日常生活造成不便，对婴幼儿及 青少年的生长发育也会产生一定影响。由于 3D 打印技术能 够精确地模拟人体不同部位的表面结构，所以 3D 打印的立 体面罩能够对不同患者的面部瘢痕进行个性化定制，起到精 准有效的压迫治疗效果。同时，3D 立体面罩的内立面还能 与硅胶制剂结合应用，从而获得更佳的抑制瘢痕效果。低温 热塑形高分子医用夹板也是一种新型的压迫治疗方法，采用 可塑性强、具有低温热塑形状记忆功能的高分子材料定制， 稳定性和韧性都很强。3D 立体面罩和低温热塑板均需对患 者进行个性化定制，处于生长发育阶段的儿童或青少年在治 疗阶段需根据生长情况和瘢痕恢复情况进行多次调整或定 制，费用相对昂贵。此外，长时间的压迫可能会使患者不适， 还需更多新型材料和技术对此进行改进。

1. 2 硅胶制剂

硅胶制剂在 1981 年首先被应用于烧伤后瘢痕的治疗， 因其具有松弛、软化瘢痕和使瘢痕变得平坦的作用，目前在 病理性瘢痕的治疗和预防中应用广泛。研究表明，高危人群 应用硅胶制剂能够明显地降低病理性瘢痕的发生率，使用硅 胶制剂治疗病理性瘢痕能有效改善皮肤弹性、瘙痒、红斑等 症状，并改善瘢痕厚度［6］。硅胶制剂的治疗机制仍未完全阐 明，可能的机制包括为皮肤提供封闭的屏障以及促进水合， 防止表皮水分流失。目前可将 3D 打印立体面罩、低温热塑 形高分子医用夹板与硅胶制剂联合应用，在面罩和夹板内部 采用硅凝胶和聚四氟乙烯等高分子聚合材料，在起到压迫作 用的同时提高患者的舒适度。

1. 3 药物

1. 3. 1 口服类药物 疗效较好的口服类药物相对缺乏，应用较多的主要有积 雪苷片和甲氧桂氨酸。积雪苷是伞形科植物积雪草的提取 物，其作用机制包括促进正常肉芽组织形成和毛细血管新 生、抑制成纤维细胞增生及促进伤口愈合等，目前在临床上 应用于皮炎、硬皮病、黄褐斑、痤疮及病理性瘢痕等的治疗。 除口服的积雪苷片外，外用的积雪苷霜也被广泛用于瘢痕治 疗。甲氧桂氨酸是一种抗变态反应药物，能稳定肥大细胞的 细胞膜，阻止肥大细胞脱颗粒，从而抑制组胺释放，减轻病灶 的炎症反应，有效缓解病理性瘢痕的瘙痒症状。

1. 3. 2 局部注射类药物 局部注射类药物主要包括激素类药物、抗肿瘤药物以及 维拉帕米等。

1. 3. 2. 1 糖皮质激素 糖皮质激素自 1960 年就已应用于病理性瘢痕的治疗， 是应用最为广泛的药物之一，常用药物有氢化可的松、地塞 米松、曲安奈德、复方倍他米松、甲泼尼龙等。糖皮质激素的 有效率根据注射方法的不同可达 50%～100%不等，但复发率 亦可高达 9%～50%［7］。病灶内局部注射曲安奈德是目前治 疗瘢痕疙瘩的一线方法，但长期应用糖皮质激素可能导致病 灶局部皮肤色素减退、组织坏死和末端小动脉扩张等局部副 作用，更严重的则会导致痤疮、糖尿病、高血压、抑郁症、恶性 肿瘤等全身副作用，对青少年生长发育也会产生一定的影 响，临床上常与 5－氟尿嘧啶( 5－FU) 联用，可在有效改善瘢 痕高度、充血等症状的同时降低其副作用［8］。增生性瘢痕保 守治疗无效时，病灶内局部注射曲安奈德可作为二线治疗方 法应用。

1. 3. 2. 2 抗肿瘤药物 抗肿瘤药物的作用机制是干扰细胞核酸合成，从而影响 DNA 的复制。这类药物包括 5－FU、博来霉素、丝裂霉素、秋 水仙碱、阿霉素等，高浓度 5－FU 在 20 年前就已被用于治疗 病理性瘢痕。一项回顾性研究表明，35 例患者的 51 处瘢痕 疙瘩，采用25 mg/mL的5－FU 注射3～6 次后，辅以糖皮质激素 注射治疗，治疗6 个月以上的总有效率为 97. 14%［9］。另一项回顾性研究显示， 98 例患者的167 处胸骨前瘢痕疙瘩，分别采 用单纯2. 5%5－FU 注射、2. 5%5－FU 与 1%曲安奈德交替注射 和2. 5%5－FU 与1%曲安奈德混合注射的方法治疗，随访6～26 个月后，发现两种药物联合使用疗效最佳，患者的痛痒症状及 瘢痕疙瘩的高度、质地、充血情况等均有明显改善［10］。

1. 3. 2. 3 维拉帕米 维拉帕米是一种钙通道阻滞剂，可用于治疗增生性瘢痕 及瘢痕疙瘩，能有效改善瘢痕的高度、宽度、柔韧性及血管生 成。其作用机制包括增加成纤维细胞中胶原酶原的合成，促 进成纤维细胞凋亡等。一项 Meta 分析发现，使用维拉帕米 治疗病理性瘢痕有效率为 54. 07%［11］。在手术切除病灶后 使用维拉帕米病灶内注射与未使用者相比，治疗有效率从 18%提高至 54%，而复发率为 36%［12］。维拉帕米与其他治 疗方法联合使用的临床试验亦颇受关注。近期，Khattab 等［13］开展了一项 ＲCT 试验，将 50 名瘢痕疙瘩患者随机分为 维拉帕米( 2. 5 mg/mL) 组及脉冲染料激光( PDL) 联合维拉 帕米( 2. 5 mg/mL) 组，两组在瘢痕厚度及整体外观方面均取 得了明显改善，且联合治疗组改善更为显著。但目前维拉帕 米治疗病理性瘢痕的临床应用较少，仍处于研究阶段。

1. 4 手术治疗

瘢痕疙瘩单纯手术切除复发率高达 45%～100%，且手术 作为病理性瘢痕常见的病因之一，其本身可能导致病理性瘢 痕的形成，故不建议单独应用于病理性瘢痕的治疗。联合放 射、皮质类固醇药物注射、压迫治疗等，可使其复发率降至 0%～8. 6% ［12］ 。近年来，放疗的安全性和有效性得到了明显 提升，已被常规用于瘢痕疙瘩术后以降低复发风险。此外， 术中的皮下/筋膜减张缝合、“Z”成形术及局部皮瓣转移等技 术的应用，亦有效地降低了术后的复发率［14］。陈立彬等［15］ 将“鱼骨线减张缝合技术”应用于瘢痕整形手术，其高效的减 张效果可降低术后切口增生、变宽的风险。Liu 等［16］采用手 术切除加皮瓣移植，术后放疗联合高压氧治疗瘢痕疙瘩，术 后 24 个月内未见复发。Zeng 等［17］提出了“三明治疗法”，即 术前放疗、旋髂浅动脉穿支皮瓣移植( SCIP) 、术后放疗，联合 治疗瘢痕疙瘩，治疗后所有皮瓣均存活良好且没有出现严重 并发症。

1. 5 放射治疗

Debeurman 和 Gongerot 在 1906 年首先应用 X 射线治疗 瘢痕疙瘩，目前常用的方法为浅层 X 射线、电子线和短距离 放射治疗。研究发现，手术切除与放疗结合治疗增生性瘢痕 及瘢痕疙瘩时，有效率可达 65%～99%［18］。 电子线目前临床应用最为广泛，一项回顾性研究纳入了 1998 年2 月至2012 年1 月的568 位术后放疗患者，术后24～ 48 h 内使用6 或7 MeV 的电子线进行放疗，总剂量为18 Gy， 分 2 次完成，平均随访 40 个月，总体复发率为 9. 59%［19］。 Arima 等［20］对 141 名患者的前胸壁瘢痕疙瘩术后使用4 MeV 的电子线放疗，总剂量为 18 Gy，分 3 次完成，在24 个月内仅有 15 例患者复发。放疗是一种对病理性瘢痕安全有效的治 疗方法，当周围组织和重要器官保护得当时，其导致肿瘤发 生的风险极低。尽管目前有一些病理性瘢痕放疗致癌的报 道，但这些报道中放疗与肿瘤发生的时间间隔一般较长，且 肿瘤发生部位与放疗部位相距较远。 Jiang 等［21］的一项前瞻性研究对 29 名患者的 37 处复发 性瘢痕疙瘩进行了围术期高剂量短距离放射治疗，放疗在术 后 36 h 内分3 次完成，每次剂量为6 Gy，随访5 年，所有患者 的瘢痕疙瘩相关症状都获得了明显改善，仅 3 例患者出现复 发，表明放射治疗对复发性瘢痕疙瘩也具有确切疗效。 放疗与其他治疗方法联合应用也是近年的研究热点之 一。Bu 等［22］的一项自身对照前瞻性研究采用光动力疗法 ( PDT) 、手术和浅层 X 射线放疗相结合，将 10 例患者的 10 处瘢痕平均分为两组: PDT+手术放疗组和手术放疗组，20 个 月的随访发现，联合 PDT 治疗能显著改善瘢痕疙瘩的体积 和颜色，治疗效果优于手术后放疗组。

2 最新治疗进展

2. 1 激光

自 1983 年 Castro 等首先应用钇铝石榴石( Nd ∶YAG) 激 光治疗瘢痕后，发现激光能对病理性瘢痕起到有效防治作 用。目前常用的激光治疗主要分为剥脱性激光和非剥脱性 激光。剥脱性激光主要包括 CO2 激光和 Er 激光等; 非剥脱 性激光主要包括脉冲染料激光( Pulsed dye laser，PDL) 、 Nd∶YAG激光和半导体激光等。 激光治疗安全有效，但单独使用激光治疗复发率较 高［23］，现多采用联合治疗。CO2 激光辅助外用药物导入是 一种应用广泛的联合治疗方法，能够促进透皮给药的吸收， 导入的药物包括曲安奈德及5－FU等。Artzi 等［24］的一项回 顾性研究对 7 名瘢痕疙瘩患者分别进行了 8 次 CO2 激光治 疗后辅助外用曲安奈德及 5－FU，治疗后所有患者的 VSS 及 VAS 评分均获得了显著改善。最新研究发现，激光对于感染 性瘢痕疙瘩也有应用价值。Li 等［25］的一项前瞻性研究利用 1 470 nm 半导体激光治疗感染性瘢痕疙瘩，治疗后患者的感 染频率和瘢痕血供显著降低，疼痛、瘙痒及生活质量显著改 善。激光对瘢痕形成还有一定的预防作用。Zhang 等［26］在 拆线后 1 周开始对 18 例患者的手术瘢痕进行早期 CO2 激光 治疗，均获得显著改善。 多种激光联合应用是近年来的研究方向之一。Lei 等［27］利用超脉冲点阵 CO2 激光结合 CO2 点阵激光治疗增生 性瘢痕，治疗后患者总体满意率达 92%。Ouyang 等［28］通过 一项 ＲCT 试验探究 PDL 联合 CO2 激光治疗的效果，发现联 合治疗较单纯 PDL 治疗的效果更佳。激光与其他治疗方法 联合应用的研究也有不少报道。Onur 等［29］对 288 例患者的 烧伤瘢痕及瘢痕疙瘩采用非剥脱性点阵激光联合显微脂肪 移植注射治疗，5～7 个疗程后瘢痕质地、硬度和颜色均有明显改善，取得了满意的疗效，该研究的循证医学等级为 4。 PDT( 光动力疗法) 也是近年来研究较多的针对病理性瘢痕 的新型治疗方法，治疗过程包括 3 个基本要素: 光敏剂 5－氨 基乙酰丙酸( 5－ALA) 、激光照射和活性氧( ＲOS) 的产生［30］。 PDT 具有选择性高和副作用小的优点，也可与其他治疗方法 联合使用以降低复发率。由此可见，联合治疗是目前主流的 治疗选择，能更有效地改善症状并降低复发风险。

2. 2 A 型肉毒毒素( BTA)

BTA 是由肉毒杆菌产生的一种神经毒素，常用于斜视、 睑痉挛的治疗以及去除皮肤皱纹等，近年来开始应用于病理 性瘢痕的治疗，对瘢痕外观改善有显著作用。Shaarawy 等［31］ 的一项 ＲCT 研究将 24 名瘢痕疙瘩患者随机分为两组， A 组 每 4 周进行1 次病灶内糖皮质激素注射，共6 次; B 组每8 周 进行1 次病灶内 5 U/cm3 BTA 注射，共 3 次。治疗结束后两 组瘢痕疙瘩体积分别下降 82. 7%和 79. 2%，瘢痕硬度、厚度、 泛红程度均较治疗前有明显改善，两组无统计学差异。但 B 组在瘙痒、疼痛等症状方面的改善较 A 组更为明显，且 A 组 有 3 人出现皮肤萎缩和毛细血管扩张。 在病理性瘢痕的预防方面，BTA 也具有应用价值。研究 表明，面部手术后早期局部 BTA 注射能够使手术瘢痕更窄 更平整［32－33］。Meta 分析结果显示，与未采用 BTA 治疗的对 照组相比，实验组患者的 VSS 评分、视觉模拟量表( VAS) 评 分以及术后瘢痕宽度的改善均更为明显，患者满意度也 更高［34］。 此外，BTA 还可与糖皮质激素联合应用，Gamil 等［35］的 研究表明，病灶内局部糖皮质激素与 BTA 联合应用，在改善 瘢痕疙瘩厚度和面积方面明显优于单独应用糖皮质激素或 BTA。BTA 与糖皮质激素注射治疗相比，具有疗效确切且无 显著副作用的优点，对于糖皮质激素治疗副作用明显或不能 使用糖皮质激素治疗的患者，BTA 治疗有望成为一种替代治 疗方案。与激光治疗相比，BTA 治疗次数相对较少，可降低 患者治疗费用。与手术治疗相比，BTA 治疗费用低，治疗后 的护理也较简便。鉴于上述研究结果，BTA 有望作为病理性 瘢痕的一种新型治疗方案获得临床的广泛应用。

2. 3 自体脂肪移植

自体脂肪移植可用于改善皮肤的外观并填充局部凹陷 性畸形，还可加速局部血管重建和减少纤维化［36］。脂肪源 性干细胞具有促血管生成和抗凋亡的特性，能促进创伤愈 合、软组织修复和瘢痕重塑［37］。自体脂肪移植在治疗萎缩 性瘢痕方面已有较多研究和临床应用［38］，近年来发现其在 病理性瘢痕的治疗方面也有一定价值。Chen 等［39］对裸鼠增 生性瘢痕模型的研究发现，经乳糜脂肪移植治疗后，瘢痕的 重量与对照组相比显著减轻。Wang 等［40］针对兔耳增生性 瘢痕的研究显示，瘢痕内注射脂肪干细胞胶( SVF－gel) 可修 复皮下脂肪组织，降低巨噬细胞和肌成纤维细胞水平，从而 改善瘢痕厚度。

Xu 等［41］对 80 例患者采用自体乳糜脂肪移植治疗手术 导致的增生性瘢痕，瘢痕厚度、颜色及弹性均获得了明显改 善，且瘢痕组织中的成纤维细胞数量和密度明显下降，Ⅲ型 胶原的形态也趋于正常。Fredman 等［42］对 2 例增生性瘢痕 患者采用 PDL 与 CO2 激光联合脂肪移植治疗，患者的疼痛 症状获得了显著改善。Meta 分析表明，自体脂肪移植可明显 改善皮肤弹性、色素沉着、瘢痕的厚度和紧张度、疼痛及组织 缺损等问题［43］。上述研究显示了自体脂肪移植在治疗病理 性瘢痕，尤其是恢复外观方面的非常广阔的应用前景。但目 前将其用于瘢痕疙瘩治疗的研究较少。

3 基础研究进展

研究发现，瘢痕疙瘩患者体内的循环免疫复合物和细胞 水平相较于正常人群明显升高［44］。因此，免疫疗法在瘢痕 疙瘩的治疗中具有广阔的前景。目前，已有临床试验报道的 药物有他克莫司、咪喹莫特和干扰素( IFN) 等［45］。他克莫司 是一种神经钙调蛋白抑制剂以及免疫抑制剂，在体外试验中 能够抑制 TGF－β1 诱导的成纤维细胞增殖［46］。咪喹莫特是 一种 Toll 样受体激动剂，5%咪喹莫特乳膏在瘢痕疙瘩的治 疗方面具有免疫反应调节剂的作用［47］。 基因疗法是另一研究方向，目前发现有两种基因可能具 有治疗价值。一种是 CDglyTK 双自杀基因，由与腺苷激酶相 连的胞嘧啶脱氨酶组成，能够将 5－氟胞嘧啶和更昔洛韦转 化为有毒代谢物。当瘢痕疙瘩成纤维细胞被表达 CDglyTK 的重组腺病毒感染后，再用5－氟胞嘧啶和更昔洛韦治疗，细 胞凋亡作用将显著提升［48］。另一种是表达松弛素的复制不 全的dl-lacZ-ＲLX-ＲGD 腺病毒，当瘢痕疙瘩成纤维细胞感染 后，其Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的 mＲNA 表达分别降低了28%和59% ［45］。表观遗传学方面，非编码 ＲNA 如 miＲNA 和lncＲNA 等也对于瘢痕疙瘩的治疗有一定意义。一项 miＲNA 微阵列 分析发现，与正常成纤维细胞相比，瘢痕疙瘩成纤维细胞中 miＲ－196a表达明显下降，当 miＲ－196a 过表达或敲除时，瘢 痕疙瘩成纤维细胞分泌的Ⅰ/Ⅲ型胶原分别呈下降和上升 趋势［49］。

4 小结

目前，病理性瘢痕尚无能够取得满意疗效的单一治疗方 法，综合治疗仍是临床首选。近年来，压迫治疗、硅胶制剂、 糖皮质激素、抗肿瘤药物、手术和放疗等传统疗法有一些新 进展，新兴治疗方法( 如激光、BTA、自体脂肪移植等) 也逐渐 获得了广泛应用，简便易行、疗效满意的治疗方法将是病理 性瘢痕治疗的重要研究方向。病理性瘢痕的药物治疗目前 仍相对缺乏，开发改善患者体质、抑制病理性瘢痕生长的口 服药物是研究方向之一。病理性瘢痕与遗传因素、人种、肤 色和血型等有着密切的关联，提示基因治疗具有重要意义。 此外，大量研究显示病理性瘢痕与免疫因素有密切关系，故免疫治疗也是一个重要方向。针对病理性瘢痕的研究具有 重要的意义，基因工程和生物工程等的发展可能带来新的突 破，造福更多的患者。

参考文献略。

来源：马倩玉 武晓莉，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的最新治疗进展[J],组织工程与重建外科杂志 2020，16（1）。

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