我们团队近期发表了一项Meta分析¹，经过严格的筛选和分析，最终有15项研究被纳入了分析，共涉及795例接受亮丙瑞林治疗的CPP患儿，其中96%为女孩。在亮丙瑞林治疗开始时，CPP患儿的平均年龄为6.8-13.7岁，男孩为7.9-9.8岁。数据分析主要关注了三个核心方面：生长发育、生殖功能以及安全性。

生长发育：亮丙瑞林治疗CPP患儿，最终成年身高高于目标身高，且对BMI无显著影响

身高通常被视为衡量儿童生长发育的重要指标，有效的CPP治疗可以改善成年身高并增加患儿达到遗传目标身高范围的可能性。此次纳入分析的两项研究共涉及153例CPP患儿，结果显示，接受亮丙瑞林治疗的CPP患儿的最终成年身高达到了目标身高，平均差异（MD）为1.75 cm（95%CI：0.46-3.03）（P<0.01），具有统计学显著差异。这一结果提示，亮丙瑞林对于改善CPP患儿终身高具有积极影响；此外，临床观察发现部分患儿在治疗初期可能出现体重指数（BMI）的变化。本次分析中的三项研究共纳入207例CPP患儿，评估了基线与亮丙瑞林治疗后的BMI标准差评分（BMI-SDS），结果显示MD为-0.03（95%CI：-0.28-0.22）（P=0.81），无统计学差异，表明亮丙瑞林治疗未对患儿的BMI产生负面影响。

生殖功能：亮丙瑞林治疗CPP患儿不显著改善月经初潮年龄，停药后月经恢复且月经规律率高

纳入分析的两项研究（105例CPP患儿）显示，接受亮丙瑞林治疗与未接受治疗的CPP患儿相比，其月经初潮的MD为0.73岁（95%CI：-0.74-2.20）（P=0.33），提示两者之间在月经初潮年龄上无统计学上的差异。

停药后月经恢复，月经规律率高

关于停药后的月经恢复情况，纳入分析的三项研究（175例CPP患儿）显示，亮丙瑞林治疗组停药至月经初潮时间为15.83个月（95%CI：11.62-20.03）。这一结果与我们临床观察及多数文献报道一致；此外，纳入分析的两项研究（81例CPP患儿）显示，经亮丙瑞林治疗后，患者月经规律性的比例高达85%（95%CI：75-91%）。该结果表明，绝大多数女孩在亮丙瑞林治疗后能够恢复正常的月经周期，提示亮丙瑞林对性腺轴的抑制是可逆的，且不影响长期生殖健康。

安全性：亮丙瑞林治疗CPP患儿，并未增加多囊卵巢综合征（PCOS）发生风险

通过这项研究，我们发现亮丙瑞林治疗在长期随访中，并未影响患儿的BMI或月经性发育的启动时间。同时，它对CPP患儿的终身高具有积极影响。在整个研究过程中，也未观察到与亮丙瑞林治疗相关的严重不良事件。

GnRHa通过抑制下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴，阻断性发育的持续进展进程，这不仅能延缓骨骼成熟，更重要的是重新释放生长空间和潜能，达到改善患儿最终成年身高的关键治疗目标。在这个过程中，有几点需要特别关注。

首先是起始治疗的年龄。大量文献普遍认为，6岁以前开始GnRHa治疗的CPP患儿身高获益明显；6~8岁治疗仍有一定获益；而8岁以后患儿的最终成年身高改善作用有限²。当然，目前也有极少数研究认为8岁后治疗仍能获益。我国《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》明确指出，对于年龄小且性发育快速进展的患儿，尤其是初诊时已呈快速线性生长加速的患儿，应及时采用GnRHa治疗。

其次需要关注的是治疗疗程。普遍认为，治疗时长是影响成年身高的一个非常重要的因素。治疗时间>2年可为CPP患儿带来更多获益³。对于联合治疗的指征，回顾性研究显示治疗中若患儿生长速率下降明显，<5 cm/年或连续3个月低于0.4-0.5 cm/月应联合用生长激素，使用剂量以维持青春期前的生长速率5 cm/年为标准调整。研究发现联用GnRHa和生长激素治疗的患儿，其生长速率明显高于单用组，第一年的生长速率可达到8.74±2.14 cm，且联合治疗组预测成年身高的增高效果明显⁴。

安全性管理：短期波动可逆，长期生殖健康无碍

1. BMI的短期波动无需过度担忧

在治疗期间，BMI可能会出现轻微的短期改变，BMI-SDS可能轻微上升，但达到成年身高后，通常都能恢复到基线水平。在这个过程中，肥胖患儿需要更密切地监测，但无需因体重问题中断治疗。对于这部分患儿，临床建议每3-6个月监测一次BMI，并在整个治疗过程中结合饮食和运动进行指导，避免将短期变化误认为是药物副作用。

2. 生殖功能恢复良好

亮丙瑞林治疗停药后平均15.8个月月经初潮来临，且85%的患儿周期规律，证实性腺轴抑制的可逆性。同时，PCOS发生风险并未增加：发生率仅8%（95%CI：3-22%），与普通人群（8-13%）相当。

3. 骨代谢的短期影响可控

在治疗初期，部分患儿可能出现骨密度暂时性下降，但停药后会逐渐恢复，尚未发现远期骨质疏松的风险。然而，对于治疗时间较长（>2年）或基线骨密度偏低的患儿，建议每年监测一次骨密度。

未来研究方向：填补证据空白与优化监测

关于未来的研究方向，我们还需要做好几点工作：第一，拓展男性CPP的数据。现有研究中大多数CPP患儿为女孩，男性病例相对较少。但据临床观察，近年来男性CPP患者的数量也在逐步增加。因此需要扩大男孩队列的研究，以验证疗效的普适性，例如这些孩子的睾丸容积变化、睾酮水平恢复情况等，这都需要我们积累更多的数据；第二，需要对生殖功能进行远期追踪，包括妊娠率、卵巢储备功能以及代谢综合征的发生率等，需要将随访时间延长至成年期；第三，精准监测工具应用的推广。传统诊断需多次采血进行促性腺激素释放激素（GnRH）试验，未来可开发一些简易GnRHa激发试验来替代传统方式，从而提高诊断的便捷性。此外，我们中心牵头开展了一项中国大样本研究，探索晨尿促性腺激素（FMV Gn）在中国儿童CPP筛查和诊断中的价值，即通过监测FMV Gn用于CPP的筛查。我们相信，这一领域将是未来持续发展的一个重要方向。

1. 患儿就学需求冲突，影响治疗依从性

目前接受治疗的大多数CPP患儿处于学龄期，需定期每月前往医院接受GnRH激动剂治疗，这种频率可能影响其正常的在校学习生活。一项美国的回顾性分析指出，仅1/4的患儿能在推荐的28天内按时接受下一剂亮丙瑞林注射，实际剂间间隔平均为37天。这种延迟可能导致药物血清浓度低于治疗阈值，影响疗效⁵。

2. 患儿及家长重复性就诊的负担

每月注射给家庭带来经济及时间压力，特别是对于住处离医疗机构较远的患者群体。这种负担直接影响依从性。一项2023年的中国研究表明，24%的CPP患儿存在依从性差的情况，其中原因包括经常性未能按时返回医院及忘记治疗⁶。特别是对于居住地远离医疗机构的患儿家庭，这种负担直接影响了治疗的依从性。

3. 替代方案：3月长效剂型改善依从性

GnRHa 3月剂型（如亮丙瑞林11.25 mg）已逐步成为更便利的治疗选择，可将CPP患儿每年的注射次数从12次减少至4次。由我们中心牵头的中国4002研究显示，亮丙瑞林3月剂型显著抑制CPP患儿HPG轴、延缓第二性征进展⁷。真实世界研究显示，亮丙瑞林3月剂型可显著降低CPP患儿生长速度，带来身高获益⁸。同时，3月剂型的注射周期契合指南共识推荐的疗效评估监测周期，减少就诊次数，可显著减少家长的误工和患儿的误学，为患者家庭带来诸多获益。

家长认知不足导致的治疗中断和顾虑

1. 家长对治疗中生长速率下降的误解

使用GnRHa治疗后，HPG受到抑制，短期内患儿的生长速度会有所下降，部分家长因此担忧患儿的最终成年身高会受影响。这实际上是治疗的正常生理现象，因为性成熟被暂时抑制，骨骺闭合延缓，从而为孩子保留更长的生长时间。本项Meta分析结果显示，亮丙瑞林治疗显著改善成年终身高（MD提高1.75 cm）。因此，在治疗开始时以及整个治疗过程中，医生都需要加强与家长的沟通，让他们理解生长速度暂时减缓是正常现象，并不会损害最终的成长获益。

2. 患者教育的重要性：提高家长认知水平

研究表明，家长对CPP及治疗药物理解的不足，可能导致治疗依从性差。接受患者教育的家长通过了解治疗机制更易坚持方案。此外，患者教育还应解决家长关于安全性的顾虑。通过这次Meta分析的结果，我们可以明确告知家长：亮丙瑞林未显著增加PCOS风险，性腺抑制对生育功能无长期影响，从而消解不必要的担忧。

侯凌 教授