来源：艾军红, 谢正德, 申昆玲. EB病毒及儿童EB病毒相关疾病 [J]. 中华实用儿科临床杂志,2016,31( 22 )

‍‍‍‍EB病毒(Epstein－Barr virus，EBV)是一种重要的肿瘤相关病毒，与多种人类肿瘤性疾病相关，如伯基特淋巴瘤(BL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、T/自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤、鼻咽癌(NPC)及部分类型的胃癌等。除肿瘤性疾病外，EBV感染还可引起多种非恶性淋巴增殖性疾病及自身免疫性疾病等。现主要介绍儿童EBV感染及其相关疾病。

主要的儿童EBV感染相关疾病

传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)

IM是原发性EBV感染所致的一种良性自限性疾病，多数预后良好。国内儿童IM发病年龄较早，高峰年龄为4～6岁。在西方国家，IM的发病年龄较晚，多为青少年和年轻成人。IM潜伏期约为6周，典型的临床表现为发热、咽扁桃体炎和颈部淋巴结大，可合并肝脾大、外周血异型淋巴细胞增高。多数IM病例的临床表现及实验室检查在发病后1个月可恢复正常，但颈部淋巴结和疲劳症状可持续较长时间。尽管多数IM预后良好，仍有少数患者可出现脾破裂(0.5%～1.0%)、上呼吸道梗阻(1.0%)及噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)等严重并发症。

慢性活动性EBV感染(chronic active EBV infection，CAEBV)

CAEBV是一种EBV感染细胞的克隆增生性疾病，可以是寡克隆、单克隆和多克隆性增生，伴EBV持续活动性感染，主要是顿挫性感染(abortive infection)，即表达有限的裂解感染抗原和潜伏感染抗原，较少病毒体(virion)的产生。CAEBV临床表现多种多样，其特征是IM样症状持续存在或退而复现，主要表现为发热、淋巴结大、脾大、肝炎等。患儿外周血EBV－DNA拷贝数明显升高。根据病毒感染的细胞类型，CAEBV主要分为T细胞型、NK细胞型(少数为B细胞型)。在2008年世界卫生组织关于淋巴瘤的分类中将CAEBV归入儿童系统性EBV＋ T/NK细胞淋巴增殖性疾病(EBV＋ T/NK－LPD)中。在西方国家，CAEBV主要为B细胞型。在我国、日本及其他东亚国家，CAEBV主要为T细胞型或NK细胞型，患儿预后很差，多数合并HLH、器官衰竭、恶性肿瘤等严重并发症。目前，CAEBV最有效的治疗为造血干细胞移植。

部分CAEBV患儿可伴蚊虫叮咬过敏症(hypersensitivity to mosquito bites，HMB)和牛痘样水疱病(hydroa vacciniforme，HV)。HMB和HV也属于T/NK－LPD，可独立发病，或伴随CAEBV同时发病。HMB患儿表现为蚊虫叮咬后局部皮肤肿胀，出现红斑、大疱、坏死性溃疡及瘢痕。HV表现为暴露于阳光的面部及上肢出现红斑、丘疹，随后发展为水疱，可有脐凹，水疱干涸结痂后可留有瘢痕。皮肤组织病理表现为表皮呈海绵状、灶状变性或角质形成坏死，表皮内可有水疱形成，真皮内可见血管周围淋巴组织细胞浸润。HMB和HV均属于T/NK－LPD，HMB病毒主要感染NK细胞，HV病毒主要感染γδT细胞。

EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV－associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV－HLH)

HLH是以发热、肝脾大、血细胞减低、高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症为特点的临床综合征。HLH可分为2种类型：原发性HLH和继发性HLH。原发性HLH包括家族性HLH(FHL)和一些原发性免疫缺陷。EBV－HLH是继发性HLH中最重要的类型，多见于我国、日本等亚洲人群，提示基因遗传背景可能影响其发病机制。在我国儿童EBV－HLH病例中，部分患儿(8/67例)可检测到PFR、UNC13D和XIAP基因突变。EBV－HLH时，病毒感染的靶细胞主要为T淋巴细胞或NK细胞，导致感染细胞功能缺陷，异常增生，产生高细胞因子血症以及巨噬细胞活化，引起广泛组织损伤。EBV－HLH预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。除常规的对症支持治疗外，主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。

X连锁淋巴组织增生综合征(X－linked lymphoproliferative syndrome，XLP)

XLP是一种比较罕见的原发性免疫缺陷病，每100万个男性中有1、2例,可分为XLP1和XLP2 2种亚型。XLP1型相对常见，突变基因为SH2D1A，主要表现为3种临床亚型：(1)病毒感染后异常免疫反应导致的HLH或严重IM(主要为EBV)；(2)丙种球蛋白血症；(3)淋巴增殖性疾病(恶性淋巴瘤)。XLP2型突变基因为XIAP，主要临床亚型：(1)HLH(多与EBV感染相关)；(2)丙种球蛋白血症；(3)炎症性肠病。EBV感染在XLP个体HLH或致命IM的发病中发挥着重要作用。XLP个体在原发性EBV感染时，不能有效控制感染，导致病毒感染的B淋巴细胞、细胞毒性T淋巴细胞以及巨噬细胞的广泛增生，释放大量细胞因子，从而诱发HLH或致命IM，最终引起多器官衰竭，病人死亡。

肿瘤性疾病

1.BL　

BL为高度恶性的B细胞肿瘤，多发生于非洲儿童。男多于女，在我国多为儿童和青年人。好发于颌骨、颅面骨、腹腔器官和中枢神经系统，一般不累及外周淋巴结和脾。BL可分为地方性BL(endemic Burkitt′s lymphomas，eBL)、散发性BL(sporadic Burkitt′s lymphomas，sBL)以及HIV相关的BL 3种类型。其中eBL与EBV感染关系最为密切，95%以上病例与EBV感染相关，是撒哈拉以南非洲儿童中最常见的肿瘤。而在sBL中，仅有20%患者的肿瘤组织中可以检测到EBV。在HIV相关BL中30%～40%患者肿瘤组织中可以检测到EBV。

2.HL　

HL为B细胞来源的恶性肿瘤，是西方国家最常见的淋巴瘤之一，其每年新发病率约为3/100 000。新修订的欧美淋巴瘤分类[Revised Euro－pean American Lymphoma (REAL)/World Health Organization (WHO) classification]将HL分为2种类型：经典型HL和结节硬化型HL(NLPHL)。EBV感染主要与经典型HL相关。在经典HL中，EBV阳性检出率为20%～40%。而在NLPHL中，EBV多为阴性。在发达国家，EBV阳性的HL主要集中在儿童及老年人，尤其是10岁以下的儿童。我国儿童HL与EBV感染关系密切，EBV阳性检出率为72.2%。

3.移植后淋巴增殖性疾病(post transplant lymphoproliferative disorder，PTLD)　

PTLD是最常见的儿童移植后肿瘤。大多数PTLD来源于B淋巴细胞，与EBV感染相关，表现为EBV感染B淋巴细胞的异常增生。相比于成人，儿童PTLD的发病风险要高，因为多数移植患儿尚未发生EBV原发感染，缺乏病毒特异性杀伤细胞，不能有效控制感染。

4.NPC　

NPC是上皮来源的恶性肿瘤，在我国南方、非洲地中海地区以及部分中东地区比较常见。研究发现，未分化NPC与EBV感染密切相关。儿童NPC比较少见，平均发病年龄为13岁，男童发病率高于女童。在中国，16岁以下NPC患者仅占NPC患者总数的1%～2%。儿童NPC最常见的临床症状是颈部出现无痛性肿块，发现时肿块可能非常大。组织病理类型多为WHO Ⅲ型，为未分化NPC，存在局部播散和远处转移。

5.成熟T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤(mature T－ and NK－cell non－Hodgkin lymphoma)　

其是一类相对罕见的疾病，在美洲中部、南部以及亚洲人群发病率较高，据统计其在美国发病率约为0.65/100 000。这类疾病多与EBV感染相关，由结外T/NK细胞淋巴瘤(ENKTCL)(鼻型或鼻外型)、T/NK细胞慢性淋巴增殖异常、儿童全身性EBV阳性淋巴增殖异常、HV、肝脾T细胞淋巴瘤、原发性皮肤γδ T细胞淋巴瘤等疾病组成。

ENKTCL典型表现为鼻部受损，可累及上颚和眼眶，除鼻部外，还可影响皮肤、呼吸道和胃肠道，在亚洲东部和拉丁美洲发生率较高，侵袭性发展，病死率高。

牛痘样水疱病样T细胞淋巴瘤(hydroa vacciniforme－like T－cell lymphoma)是一种EBV相关的皮肤肿瘤，主要发生在亚洲东部和拉丁美洲的儿童和青少年中。主要表现为牛痘样水疱病样皮疹，部分患者可出现淋巴结大、肝脾大等系统症状。多数患者伴有CAEBV。

肝脾T细胞淋巴瘤(Hepatosplenic T－cell lymphoma)是侵袭性的γδT细胞肿瘤，主要发生在年轻男性中。

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(subcutaneous panni－culitis－like T－cell lymphoma，SPTCL)是来源于成熟TCRαβ阳性的细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤。好发于中青年，儿童亦有发生，最小发病年龄为5个月；多见于四肢，可累及躯干、面部，主要表现为皮下斑块、结节，可有坏死、溃疡。SPTCL可出现HLH。

原发性皮肤γδ T细胞淋巴瘤(Primary cutaneous gamma delta T cell lymphoma)预后很差，主要发生在成人，儿童病例也有报道。

6.EBV相关平滑肌肉瘤(smooth muscle tumors，SMTs)　

SMTs是一种比较罕见的肿瘤，主要发生在HIV感染的儿童中，在儿童HIV感染相关肿瘤中居第2位[18]。除HIV感染外，在器官移植及先天性免疫缺陷个体中也可发生EBV相关SMTs。

自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应，导致自身组织损害所引起的疾病。目前，在自身免疫性疾病中，多发性硬化(multiple sclerosis，MS)和系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)被证实与EBV感染相关。

1.MS　

MS是一种累及中枢神经系统的慢性炎症性、退行性自身免疫性疾病，起病年龄集中在20～40岁，多见于女性，儿童MS病例相对少见。EBV感染是MS的重要危险因子之一。研究发现EBV阴性的个体只有在感染EBV后才有可能发生MS。而既往EBV感染表现为IM的个体，MS的发病风险较无此病史者升高2.3倍。尽管EBV在MS的发病中发挥着重要作用，但EBV不是MS发病的必要因素。有研究者认为在多数病例中，MS是EBV感染具有遗传易感性的个体后比较少见的一种并发症。

2.SLE　

SLE是一种累及多系统的自身免疫性疾病，多发于青年女性，幼儿或老人也可发病。SLE临床表现多种多样，可累及皮肤黏膜、骨骼肌肉、心脏、肾脏等各个系统，特异性皮损有蝶形红斑、盘状红斑等。EBV与SLE的相关性与MS不同。对SLE来说，既往IM病史与其发病不存在相关性，但有证据提示，未感染过EBV的个体SLE的发病风险较低。

其他

在儿童中EBV感染引起的疾病多种多样，除上述疾病外，EBV相关急性心肌炎在儿童中也有报道。而在HIV－1感染儿童中，EBV可能与间质性肺炎存在相关性。

综上所述，EBV是一种在儿童具有重要临床意义的病毒，EBV感染可引起儿童非恶性淋巴增殖性疾病、肿瘤性疾病及自身免疫性疾病等，因此，需要重视儿童EBV感染及其相关疾病的诊治。

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