作者：广西壮族自治区南溪山医院运动医学科与关节外科 柏芋帆
骨性关节炎是一种以关节软骨退化、滑膜炎症和软骨下骨重塑为特征的慢性退行性关节疾病，临床表现为关节疼痛、僵硬和功能障碍，严重影响患者生活质量。骨性关节炎常规治疗方法主要集中于症状缓解和终末期手术干预，而能够有效延缓或逆转其进展的疾病修饰药物仍处于研发阶段，这一现状凸显了深入探索骨性关节炎分子机制并开发新型治疗策略的紧迫性。铁死亡作为一种铁依赖性、脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，在骨性关节炎发病机制中的作用逐渐被揭示。铁死亡在形态学和生化特征上区别于凋亡、坏死和自噬等其他细胞死亡方式，主要表现为线粒体嵴减少或消失、线粒体外膜破裂、细胞膜脂质过氧化物积累等特点。在分子水平上，铁死亡的核心调控机制涉及谷胱甘肽代谢紊乱和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性丧失，导致脂质活性氧（ROS）清除能力下降，最终引发细胞膜系统氧化损伤。GPX4作为铁死亡的关键负调控因子，是谷胱甘肽过氧化物酶家族中唯一能够直接还原膜磷脂过氧化物的成员，其活性依赖于硒代半胱氨酸残基和还原型谷胱甘肽（GSH）的存在。GPX4通过将毒性磷脂氢过氧化物转化为无害的磷脂醇，维持细胞膜脂质稳态，从而有效阻断铁死亡进程。
在骨性关节炎病理环境下，多种因素可导致GPX4表达或活性降低，包括氧化应激加剧、炎症因子刺激、铁代谢紊乱等，这些变化使软骨细胞和滑膜细胞对铁死亡的敏感性增加。临床证据显示，骨性关节炎患者关节液中铁含量显著升高，而且与疾病严重程度呈正相关。铁超载通过Fenton反应促进羟基自由基生成，加剧脂质过氧化，而受损软骨组织和滑膜中GPX4表达下调进一步削弱了细胞的抗氧化防御能力。这种“双重打击”效应共同促进了骨性关节炎关节微环境中铁死亡的发生。动物实验证实铁死亡诱导剂（如Erastin）可加速骨性关节炎进展，而铁死亡抑制剂（如Ferrostatin-1）能减轻软骨破坏和滑膜炎症，提示靶向铁死亡通路可能成为骨性关节炎治疗的新策略。GPX4在骨性关节炎中的保护作用不仅限于抑制铁死亡，还通过调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）信号通路影响软骨细胞外基质代谢平衡。GPX4下调可激活MAPK/NF-κB通路，促进基质金属蛋白酶（MMPs）表达，加速Ⅱ型胶原和蛋白聚糖降解，同时抑制软骨细胞合成功能，导致软骨细胞外基质修复障碍，这种对软骨细胞外基质代谢的双向调控使GPX4成为维持关节软骨稳态的关键分子。因此，深入阐明GPX4调控铁死亡的分子机制，并探索靶向GPX4治疗骨性关节炎的转化医学价值，对于开发新型骨性关节炎治疗策略具有重要意义。笔者从铁死亡在骨性关节炎病理中的作用入手，系统分析GPX4抑制铁死亡的多层次调控网络，评估靶向GPX4干预骨性关节炎的临床应用前景，以期为骨性关节炎的机制研究和药物开发提供新思路，报道如下。
铁死亡在骨性关节炎病理进程中的关键作用
铁死亡作为一种新近发现的程序性细胞死亡形式，在骨性关节炎的发生发展中扮演着关键角色。不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式，铁死亡具有独特的生化特征和调控机制，其特征表现为细胞内铁离子蓄积、谷胱甘肽耗竭、GPX4活性抑制以及脂质过氧化物堆积。在骨性关节炎复杂病理环境中，多种因素共同构成了促铁死亡微环境，通过影响软骨细胞和滑膜细胞稳态，加速关节退行性改变。软骨细胞和滑膜细胞释放的细胞因子之间也存在相互作用，当软骨组织损伤时，受损的软骨细胞会释放多种生物活性物质，包括蛋白多糖降解片段、Ⅱ型胶原蛋白裂解产物以及滑膜细胞表面模式识别受体（PRR）可以检测到的多种损伤相关因子，从而促进滑膜增生和促炎细胞因子分泌。同时，白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等滑膜衍生的细胞因子会进一步刺激软骨细胞，加剧脂质过氧化和铁死亡。
软骨细胞铁死亡与骨性关节炎软骨退化 关节软骨作为骨性关节炎主要的靶组织，其退行性改变的程度直接影响疾病进程。软骨细胞作为软骨组织中唯一的细胞类型，负责维持软骨细胞外基质合成与降解的动态平衡。在骨性关节炎病理条件下，软骨细胞铁死亡已成为导致软骨细胞外基质代谢紊乱的关键因素。临床研究发现骨性关节炎患者损伤区软骨中的Fe2+、Fe3+及总铁含量显著高于未损伤区域。分子水平研究揭示，铁死亡通过多重途径参与骨性关节炎软骨退化。一方面，铁死亡直接导致软骨细胞数量减少，削弱软骨细胞外基质合成能力；另一方面，铁死亡激活的炎症反应和氧化应激可上调MMPs表达，加速Ⅱ型胶原和蛋白聚糖降解。Yao等的研究结果显示，骨性关节炎小鼠模型软骨中GPX4表达显著降低，而铁死亡标志物ACSL4（促铁死亡蛋白）表达升高；关节腔内注射铁死亡抑制剂Ferrostatin-1不仅能减少软骨细胞凋亡，还可缓解软骨基质降解，证实了铁死亡与骨性关节炎软骨退化的因果关系。体外实验进一步阐明了铁死亡影响软骨细胞功能的机制，用铁死亡诱导剂Erastin处理软骨细胞后可以观察到典型的铁死亡特征，同时显著抑制Ⅱ型胶原合成，促进MMP13表达，重现了骨性关节炎软骨细胞的病理表型。在Erastin诱导的铁死亡还伴随着ACSL4表达上调，α6β4整合素信号转导的缺失通过上调AC⁃SL4和降低GPX4的表达也可以促进铁死亡，形成促铁死亡的正反馈循环。
滑膜铁死亡与骨性关节炎的炎症微环境 滑膜作为关节重要组成成分，在骨性关节炎病理变化中同样经历显著改变。正常滑膜主要发挥分泌润滑和营养支持功能，而骨性关节炎滑膜则呈现明显炎症反应，表现为滑膜增生、炎性细胞浸润和促炎因子释放。研究发现滑膜铁沉积与滑膜炎程度密切相关，提示铁死亡可能参与骨性关节炎滑膜病变。临床病理研究显示，骨性关节炎患者滑膜组织中铁含量显著增加，而且晚期骨性关节炎较早期骨性关节炎铁沉积更为明显；与对照组相比，骨性关节炎滑膜中AC⁃SL4表达上调，而GPX4（抗铁死亡蛋白）表达下调，这种变化趋势与骨性关节炎的严重程度一致。同时，骨性关节炎滑膜中环氧化酶2（COX-2）和TNF-α等炎症标志物表达升高，表明铁死亡与滑膜炎症反应存在潜在关联。机制研究表明，滑膜铁死亡可能通过多种途径加剧骨性关节炎的进展。一方面，铁死亡导致滑膜细胞异常死亡，破坏滑膜屏障功能；另一方面，铁死亡过程中释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可激活滑膜巨噬细胞，促进IL-1β、IL-6等促炎因子分泌，形成促炎微环境。这些炎性介质不仅直接损伤软骨细胞，还可刺激软骨细胞产生更多基质降解酶，形成“滑膜炎症-软骨破坏”的恶性循环。干预性研究为滑膜铁死亡在骨性关节炎中的作用提供了更有力证据。淫羊藿苷作为一种天然化合物，被证实可通过上调GPX4表达，降低滑膜细胞丙二醛水平和铁含量，抑制铁死亡并减轻滑膜炎症。上述研究共同提示靶向滑膜铁死亡可能是缓解骨性关节炎滑膜炎症的新思路。
GPX4抑制铁死亡的核心分子机制
GPX4作为调控铁死亡的中枢分子，通过复杂而精细的机制维持细胞氧化还原稳态，保护细胞免受脂质过氧化损伤。不同于其他谷胱甘肽过氧化物酶家族成员，其具有独特的底物特异性，能够直接还原细胞膜中的磷脂氢过氧化物，从而在源头阻断脂质过氧化链式反应。
GPX4的生物学特性与功能基础 硒元素是合成GPX4必不可少的微量元素，其活性位点含有硒代半胱氨酸。硒的补充可以增加GPX4的水平和活性，从而增强细胞对铁死亡的抵抗力。与其他GPX家族成员相比，GPX4具有更广泛的底物特异性，不仅能还原过氧化氢和小分子有机氢过氧化物，还能直接作用于膜结合的磷脂氢过氧化物。基因调控层面，GPX4表达受多种因素影响。在转录水平，核因子E2相关因子2（NRF2）是调控GPX4表达的关键转录因子，通过结合GPX4启动子区的抗氧化反应元件增强其转录。在翻译水平，GPX4mRNA含有特殊的SECIS元件（硒代半胱氨酸插入序列），确保UGA密码子被正确解读为Sec，而非终止信号。值得注意的是，硒状态显著影响GPX4合成效率，硒缺乏时GPX4表达急剧下降，增加细胞对铁死亡的敏感性。在亚细胞定位上，GPX4主要存在胞质型、线粒体型、核型三种亚型，由同一基因通过选择性转录起始产生，这些亚型在不同细胞器中执行抗氧化功能。
Xc-GSH-GPX4轴的核心调控作用 Xc-GSHGPX4轴构成了细胞防御铁死亡的核心系统，其功能完整性直接决定细胞对铁死亡的敏感性。系统Xc-是由轻链SLC7A11和重链SLC3A2组成的异二聚体胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，以1∶1的比例将细胞外胱氨酸转运入胞，同时将细胞内谷氨酸排出。进入细胞的胱氨酸被迅速还原为半胱氨酸，作为GSH合成的限速底物。SLC7A11蛋白和GPX4蛋白都是铁死亡的负调节因子。SLC7A11通过增加GSH的形成来限制ROS的产生，骨性关节炎软骨细胞中SLC7A11表达降低，导致胱氨酸摄取减少，GSH合成受限。多种因素可抑制系统Xc-活性，包括铁死亡诱导剂Erastin、炎症因子（如TNF-α、IL-1β）及氧化应激等，这些因素在骨性关节炎关节微环境中均显著增加。GSH合成是Xc-GSH-GPX4轴的中间环节，GSH由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸在腺苷三磷酸依赖过程中合成，其中半胱氨酸供应通常是限速步骤。GSH不仅是GPX4的必需还原当量，还能直接清除自由基，维持细胞内氧化还原平衡。在骨性关节炎软骨细胞中，GSH/GSSG比值显著降低，反映氧化应激状态加剧和抗氧化能力下降。值得注意的是，GSH水平还影响GPX4蛋白稳定性，GSH耗竭可导致GPX4降解加速，形成恶性循环。GPX4功能是该轴系的最终效应环节，GPX4利用GSH提供的还原力，将脂质氢过氧化物转化为无害的脂质醇。在骨性关节炎中，GPX4表达和活性降低导致脂质氢过氧化物积累，特别是含有花生四烯酸或肾上腺酸等多不饱和脂肪酸的磷脂更容易发生过氧化。这些氧化磷脂破坏膜完整性，导致细胞内容物泄漏和细胞死亡。
NRF2-HO-1-GPX4通路 NRF2是一种转录因子，通过调节铁和脂代谢的关键方面发挥抗铁死亡作用，在SLC7A11和GPX4转录方面具有关键作用。一方面可直接上调GPX4表达，这种上调GPX4表达有助于增强细胞抗氧化能力，并降低脂质过氧化物的积累。另一方面还能诱导多种细胞抗氧化酶基因的表达，因此NRF2可通过多种途径抗氧化，发挥软骨保护作用。NRF2激活机制在骨性关节炎环境中常受抑制。正常情况下，NRF2与Keap1结合，被泛素-蛋白酶体系统持续降解。氧化应激或亲电物质可使Keap1半胱氨酸残基修饰，导致NRF2释放并转位入核。然而，骨性关节炎关节中的慢性炎症状态（如TNF-α、IL-1β水平升高）可激活GSK-3β，促进NRF2磷酸化和降解，削弱抗氧化反应。此外，一些骨性关节炎风险基因也可能干扰NRF2信号传导，增加铁死亡敏感性。在骨性关节炎中，NRF2信号通路激活不足被认为是导致抗氧化防御减弱的重要因素。NRF2通过上调血红素氧合酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶-1（NQO1）和GSH抗氧化因子，表现出对骨性关节炎发病机制的保护作用，从而抑制软骨细胞的氧化应激。同时，NRF2还调控多个GSH代谢相关基因，包括催化GSH合成的谷氨酸-半胱氨酸连接酶和GSH合成酶，以及负责GSH再生的谷胱甘肽还原酶。这种协同调控确保GPX4获得充足的GSH供应。研究显示，NRF2激活剂可显著提高骨性关节炎软骨细胞GPX4表达，抑制铁死亡。HO-1作用是NRF2-GPX4轴的重要延伸。HO-1是NRF2的靶基因之一，催化血红素降解为一氧化碳、胆绿素和游离铁。虽然HO-1具有抗氧化和抗炎作用，但是过度表达可能导致铁释放增加，潜在促进铁死亡。这种双重效应使HO-1在骨性关节炎中的作用复杂化，可能需要精确调控以达到最佳治疗效果。
P38MAPK与P21介导的GPX4调控网络 除Xc-GSH-GPX4轴和NRF2通路外，GPX4还受到多种信号转导和蛋白稳定性调控机制的影响。P38MAPK通路和细胞周期调控蛋白P21被证实与GPX4功能密切相关，这些发现为理解骨性关节炎中GPX4表达失调提供了新视角。P38MAPK通路在骨性关节炎软骨细胞中通常过度激活，参与炎症反应和软骨细胞外基质降解调控。研究表明，GPX4下调后软骨分解代谢相关蛋白（如MMP3、MMP13），通过MAPK/NFκB通路被激活，以促进软骨细胞外基质降解，形成正反馈循环。另一方面，Jiang等发现P38MAPK抑制剂SB202190可以通过调节SLC7A11/Gpx4通路来抑制铁死亡并保护视网膜神经节细胞，在后续研究中可以应用于骨性关节炎研究中。在分子机制上，ACSL4是由MAPK通路诱导的，导致脂质过氧化物的积累，其抑制导致SLC7A11水平降低。P38MAPK信号传导促进ACSL4蛋白，导致脂质过氧化过度并最终导致铁死亡。P21蛋白作为细胞周期负调控因子可参与GPX4稳定性调控，实验研究发现敲低P21加剧了骨关节炎软骨细胞中Ⅱ型胶原的减少并促进了MMP13的上调，同时P21敲低可以降低GPX4的蛋白水平。同时P21表达下调的骨性关节炎软骨细胞表现出GPX4蛋白水平降低和铁死亡敏感性增加。在作用机制方面，抑制P53-P21信号轴通过GSH耗竭间接使GPX4失活，P21不直接与GPX4结合，而是通过抑制泛素-蛋白酶体系统介导的GPX4降解，维持GPX4蛋白稳定性。GPX4作为铁死亡的关键抑制因子，受到多层次精密调控，包括底物供应（XcGSH轴）、转录调控（NRF2通路）、信号转导（P38MAPK）和蛋白稳定性控制（P21依赖机制）。在骨性关节炎复杂病理环境中，这些调控网络不同程度受损，导致GPX4防御功能削弱。深入理解这些机制不仅有利于阐明骨性关节炎发病原理，也为开发靶向GPX4的精准治疗策略奠定了理论基础。
GPX4作为治疗靶点的转化医学前景
靶向GPX4干预铁死亡通路为骨性关节炎治疗提供了全新的治疗策略。随着对GPX4生物学功能和调控机制认识的不断深入，多种靶向GPX4的治疗方法正在从实验室研究向临床应用转化，这些方法主要包括GPX4小分子激动剂开发、基因治疗策略、纳米递药系统设计及其与常规治疗的联合应用等。充分评估上述方法的治疗潜力和临床可行性，对于推动靶向GPX4的骨性关节炎治疗进入临床至关重要。
GPX4小分子激动剂的开发与应用 小分子激动剂是目前靶向GPX4最直接的药物开发策略，通过增强GPX4酶活性或提高其表达水平来抑制铁死亡。与基因治疗相比，小分子药物具有给药方便、生产成本低、易于质量控制等优势，更符合目前临床用药习惯。近年来，多个研究团队通过高通量筛选和理性设计，已鉴定出多种具有GPX4激动活性的化合物。1d4化合物是早期发现的GPX4激动剂代表，能显著提高GPX4酶活性。机制研究表明，1d4通过与GPX4活性中心附近的变构位点结合，稳定酶的三维结构，增强其催化效率。在细胞模型中，1d4处理可有效抵抗Erastin诱导的铁死亡，降低脂质ROS水平。结构优化后的1d4衍生物显示出更好的药代动力学特性和组织靶向性，为后续开发奠定了基础。天然产物是GPX4激动剂的另一重要来源。研究表明青蒿素（Artemisinin）、山柰酚（Kaempferol）和藤黄菌素（Patu⁃letin）等天然化合物具有与1d4类似的GPX4激动活性，而且在一些方面表现更优。这些化合物通常具有多重作用机制，除激活GPX4外，还可能通过抗氧化和抗炎途径协同保护软骨细胞。α-酮戊二酸（α-KG）作为一种内源性代谢物被证实可通过ETV4/SLC7A11/GPX4通路抑制软骨细胞铁死亡。在骨性关节炎大鼠模型中，α-KG治疗显著减轻软骨退化，降低丙二醛水平，提高GPX4表达。值得注意的是，α-KG作为三羧酸循环中间产物，安全性高，而且可能通过调节细胞代谢状态发挥更广泛的保护作用。这类“代谢疗法”为骨性关节炎治疗提供了新思路。临床转化方面，GPX4激动剂开发仍面临多项挑战。首先，GPX4活性位点结构复杂，小分子难以直接作用于催化中心，目前多数激动剂通过变构机制发挥作用，效价强度有待提高。其次，骨性关节炎作为慢性疾病需长期用药，对药物安全性要求极高，而系统性增强GPX4活性可能干扰正常生理性铁死亡过程（如抗肿瘤免疫）。因此，开发具有关节靶向性的GPX4激动剂是未来重要方向。
基因治疗与GPX4靶向干预 基因治疗为调控GPX4表达提供了更根本的干预手段，特别适用于GPX4表达严重不足的晚期骨性关节炎患者。与小型分子药物相比，基因治疗可实现GPX4的长效表达，避免频繁给药，同时通过组织特异性启动子实现靶向表达，减少全身副作用。基因递送系统是GPX4基因治疗的关键技术，目前研究较多的载体包括腺相关病毒、慢病毒和非病毒载体（如脂质纳米颗粒）等。腺相关病毒因其低免疫原性和长期表达特性，在骨性关节炎基因治疗中颇具潜力。研究显示，腺相关病毒介导的GPX4基因转导可有效保护软骨细胞免受铁死亡损伤，维持软骨细胞外基质稳态。为了提高靶向效率，可选用对软骨细胞有天然趋向性的腺相关病毒血清型，或通过表面修饰增强载体与软骨组织的结合。CRISPR-Cas9和其他编辑工具为GPX4基因上调提供了一个有潜力的平台，这种表观遗传调控方法更具生理相容性，而且可保留基因的正常调控机制。但是临床上GPX4基因治疗仍需克服多重障碍，安全性方面，需严格控制GPX4表达水平，避免过度抑制铁死亡干扰正常组织更新；递送效率方面，关节组织的转染难度较大，可能需要多次注射或更高效的载体系统。此外，基因治疗的长期效果和潜在免疫反应也需要在大型动物模型中进一步评估。
纳米递药系统与靶向治疗策略 纳米技术为GPX4靶向治疗提供了精准递送解决方案，可显著提高药物生物利用度，降低全身毒性，已经成为提高骨性关节炎铁死亡相关疗法靶向性、疗效和生物利用度的一种有潜力策略。目前已经设计了几种类型的纳米颗粒，将小分子或抗氧化剂输送到软骨细胞或发炎的关节组织。一项实验构建了定制的基于Se和Ga的纳米颗粒，可有效减轻细胞因子诱导软骨细胞变性和软骨细胞外基质分解，其激活NRF2并阻断泛素介导的GPX4降解，从而抑制铁死亡。携带非诺贝特的ROS响应性葡聚糖纳米颗粒可降低脂质过氧化和ROS水平，同时恢复IL-1β刺激软骨细胞中GPX4的表达，对骨性关节炎具有铁死亡抑制作用。但是，纳米制剂的工艺复杂度和质量控制标准较高，生产成本昂贵；在药效评估上，需建立更接近人类骨性关节炎的动物模型，准确评价纳米药物的关节靶向性和治疗效果。
联合治疗策略 联合治疗是提高GPX4靶向治疗效果的重要策略。骨性关节炎作为多因素疾病，单一靶点干预往往效果有限，而合理组合不同机制药物可实现协同增效。基于GPX4在铁死亡和氧化应激中的核心地位，其与多种骨性关节炎治疗手段具有联合潜力。非甾体抗炎药（NSAIDs）是骨性关节炎常用药物，但是长期应用可能加剧胃肠道和心血管风险。研究表明，GPX4激活剂与低剂量NSAIDs联用可能达到更好的抗炎效果，同时减少NSAIDs用量和副作用。运动疗法与GPX4调节具有协同效应，跑台运动可通过激活NRF2/GPX4通路改善骨性关节炎大鼠软骨退行性改变，结合GPX4靶向药物可能进一步强化这一效果。运动产生的机械刺激促进软骨基质合成，而GPX4激活抑制基质降解，二者共同维持软骨细胞外基质平衡。非药物与药物联合模式特别适合早期骨性关节炎患者。间充质干细胞因其免疫调节、抗氧化和软骨形成能力而成为骨性关节炎治疗中有潜力的药物，但移植细胞在炎症环境中存活率低，抗氧化能力降低，间充质干细胞比分化细胞更容易受到氧化应激的影响。预先用GPX4激活剂处理间充质干细胞，或共递送间充质干细胞与GPX4mRNA，可增强移植细胞对氧化应激的抵抗，提高治疗效果。
总结与展望
GPX4通过抑制铁死亡在延缓骨性关节炎进展中发挥着核心作用，这一认识为理解骨性关节炎发病机制和开发新型治疗策略提供了全新视角。笔者系统梳理了GPX4调控铁死亡的多层次分子机制，评估了靶向GPX4治疗骨性关节炎的多种策略及其转化医学前景。基于现有研究成果和尚未解决的关键科学问题，未来研究应着力于机制深化、技术革新和临床转化三个维度，推动GPX4靶向治疗从理论走向实践。但是GPX4动态表达与骨性关节炎分期关系亟待深入探究。目前对GPX4在不同骨性关节炎阶段的表达变化规律认识不足，限制了个体化治疗时机的选择。未来研究应系统分析临床样本中GPX4表达谱与骨性关节炎分期的关联，并开发能够无创监测GPX4活性的影像学或分子探针。此外，GPX4亚型（胞质型、线粒体型、核型）在骨性关节炎中的特异性变化也值得关注，这可能为亚细胞靶向治疗提供依据。新型生物标志物开发是临床应用的迫切需求。理想的生物标志物应能准确反映关节组织铁死亡活性，指导治疗决策和疗效评估。潜在候选标志物包括关节液中氧化脂质谱、铁代谢指标以及GPX4活性检测等。多组学分析（如代谢组学、脂质组学）结合人工智能算法有望鉴定出高敏感性和特异性的标志物组合。组织特异性递送系统研发是提高治疗效果的关键。
未来可探索基于软骨或滑膜特异性肽的靶向递送，或利用骨性关节炎关节微环境特征设计刺激响应型载体。外泌体、仿生纳米颗粒等生物相容性高的递送系统也值得进一步开发。除常规的基因过表达外，基于CRISPR的表观遗传编辑可精准调控内源性GPX4表达，避免外源基因插入风险。GPX4靶向药物与常规骨性关节炎治疗的最佳组合方式、用药时机和剂量比例尚不明确，需通过实验设计筛选最优组合，并在不同骨性关节炎阶段验证其效果。同时应建立更接近人类骨性关节炎的动物模型，评估GPX4靶向治疗的长期效果和安全性。规范化的药效评价标准也需确立，包括组织学评分、影像学分析和功能评估等多维度指标。GPX4靶向不应作为单一干预，而是与生活方式调整、物理治疗和必要的手术干预形成多维方案。GPX4通过抑制铁死亡延缓骨性关节炎进程的研究代表了关节疾病领域的重要突破。随着机制研究的深入和技术创新的涌现，靶向GPX4的骨性关节炎治疗前景广阔。未来研究应坚持转化医学理念，促进基础发现向临床应用的快速转化，最终为治疗骨性关节炎提供新方向。
来源：中国骨与关节损伤杂志2025年12月第40卷第12期
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