作者：中国人民解放军西部战区总医院骨科     陈紫豪

骨折不愈合与骨折延迟愈合是骨折患者治疗后常见的并发症，常规治疗方法为再次手术，患者需要再次经历手术痛苦，而且再次手术仍存在较大的并发症风险。临床上采用自体松质骨植骨是治疗骨折不愈合的金标准，但是其临床效果往往不佳。自体富血小板血浆中含有多种生长因子，有助于愈合能力较低的组织再生。体外冲击波治疗没有侵入性，其在骨折不愈合与骨折延迟愈合的治疗中应用已得到临床医师和患者的认可。富血小板血浆联合体外冲击波治疗骨折内固定术后骨不愈合具有一定的协同作用，可以显著改善新骨的形成。笔者就富血小板血浆联合体外冲击波在骨折不愈合及延迟愈合治疗中应用进展进行综述，为此类患者的临床治疗提供新思路，报道如下。

骨折不愈合与骨折延迟愈合的定义

骨折不愈合与骨折延迟愈合的定义还没有统一意见，一般情况下骨折在3个月左右就可以愈合，骨折后超过3~6个月未愈合则为骨延迟愈合。美国食品和药物管理局将伤后9个月内骨不愈合且在接下来连续3个月没有愈合迹象的情况定义为骨折不愈合。文献报道骨折不愈合诊断标准为治疗6个月后骨不愈合，并且在超过3个月的时间内没有愈合的趋势。骨折不愈合影像学诊断标准：①骨折断端缝隙明显；②骨折断端硬化，表面光滑、清晰；③骨折断端萎缩、疏松；④骨痂之间没有骨小梁形成，髓腔闭塞；⑤假关节的形成被认为是骨折不愈合的先兆，即骨折端硬化或髓腔闭塞。骨折延迟愈合与骨折不愈合的病因尚未得到明确阐述，其可能原因主要有骨形态发生蛋白水平低下、骨髓基质干细胞功能障碍、骨折断端不稳定、骨折固定不可靠、血管受损或血液循环不良、骨折部位感染、药物使用、缺乏钙及维生素D等营养物质，其他因素如吸烟、糖尿病、肥胖症等慢性疾病也可能对骨折愈合产生不良影响。骨折不愈合患者的症状为疼痛、局部压痛、骨折断端不稳定，在受力下可出现异常活动。骨折不愈合类型可分为肥大型、萎缩型、营养不良型及感染型等。骨折不愈合患者以手术治疗为主，包括内固定、外固定、骨移植，辅以物理治疗（体外冲击波治疗等）、生物化学治疗。

富血小板血浆与体外冲击波的特点

富血小板血浆的特点     富血小板血浆是从自体外周血中分离所得，制备过程包括采血、离心分离、从红细胞和血浆中提取富含血小板的血浆，并添加抗凝血剂（如凝血酶、氯化钙）激活。Dohan等根据血小板、白细胞及纤维蛋白含量将富血小板血浆分为4类，Delong等则依据血小板浓度、外源性激活剂使用情况及白细胞浓度提出PAW分类法。富血小板血浆具有制备简单、使用方便、成本低、血小板含量高等优点。基础研究和临床研究结果显示富血小板血浆的适宜血小板浓度为（500~1000）×109/L。活化的富血小板血浆可以分泌血管内皮生长因子、表皮生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子β和其他生长因子，可以增加细胞增殖和分化、基质合成、血管生成，可以加速间充质干细胞的分化，加速骨修复和骨愈合。富血小板血浆中各类生长因子的比例与体内正常比例相符，生长因子之间形成最佳的协同作用，这在一定程度上弥补了单一生长因子效果不佳的缺点。

体外冲击波的特点      冲击波是一种具有机械性质的脉冲声波，其主要特点：①压力达到50~80MPa，有时甚至超过100MPa；②在10ns内声压值迅速上升到峰值；③频率宽，达到16~20MHz。冲击波以声能通过阻抗较小的介质，在接触高阻抗的介质时会转化为机械能向高阻抗介质中释放。体外冲击波具有无创、操作简便、并发症少、治疗时间短等特点，可以通过机械传感、生化偶联、细胞间信号传递等方式产生成骨作用。体外冲击波具有压力效应，在不同密度的组织中传播，因组织的声学和机械特性差异而产生应力梯度。研究结果表明，当体外冲击波穿透人体时，不同组织的特性会导致不同的机械应力。体外冲击波使物体内部产生剪切力，进而使细胞产生不同的拉应力和压应力。拉应力可引起组织间脱离，从而改善微循环。压应力可引起细胞弹性形变，从而提高细胞的含氧量。体外冲击波具有空化效应，是指液体中由热力、声波或机械机制触发的气泡形成、长大和破裂过程及其主动作用。当液体中存在空泡时，若周围压力骤增，空泡会急剧缩小甚至破裂，气泡破裂时会在局部产生非常高的瞬时压力。当塌陷发生在固体表面附近时，液体中不断塌陷的空泡产生的极高压力会破坏固体表面。体外冲击波产生的张力可以使局部组织产生低压并产生大量微小气泡，气泡在张力波的作用下迅速膨胀、破裂，产生高速液体微喷射和冲击效应，有利于增加细胞膜的通透性，疏通孤立的毛细血管，松弛软组织粘连。

体外冲击波具有高密度组织裂解效应，裂解高密度组织的基本原理是应力。体外冲击波从高密度组织的前表面进入并冲击其表面，如果其能量和压力超过抗压强度极限，高密度组织的前表面就会形成裂纹。体外冲击波进入高密度组织前表面后，内部出现强烈的挤压和拉伸，高密度组织表面裂纹不断扩大，并在其内部产生更多裂纹。当冲击波穿过高密度组织到达背部界面时，一部分被反射并重新施加到高密度组织，而其余部分穿过高密度组织到达软组织，造成张力破坏高密度组织后表面。高密度组织内部结构不均匀，压力和张力形成复杂的应力场，导致高密度组织从外到内发生破裂，导致多个界面处的多次破裂。体外冲击波具有代谢激活效应，可以激活细胞内和细胞外离子交换过程，加速代谢终产物去除和吸收。新血管形成有利于激活体内的代谢作用，而血管内皮生长因子是血管生成的重要因素。体外冲击波能通过活化G蛋白单体途径，抑制细胞内信号传导，诱导缺氧诱导因子-1α与血管内皮生长因子的启动子结合，增加血管内皮生长因子-1α的表达，表明体外冲击波疗法在体内的活化代谢作用。此外，体外冲击波能明显提高血管内皮生长因子、一氧化氮合成酶的表达，使作用部位的血管数量增多，促进养分转运，维持细胞代谢。

富血小板血浆与体外冲击波的作用机制

富血小板血浆的作用机制主要表现在以下方面：①富血小板血浆中含有的生长因子如血小板源性生长因子、血管内皮生长因子等，可以促进血管内皮细胞增殖和迁移，有助于新生血管形成；②富血小板血浆中的生长因子如转化生长因子β1、胰岛素样生长因子-1等，可以促进骨髓基质干细胞的增殖和成骨分化，有助于骨组织再生；③富血小板血浆中的生长因子可以促进骨基质的形成，包括骨钙质的沉积和骨细胞的生成，从而有利于骨折愈合；④富血小板血浆中的生长因子如白介素-10具有抗炎作用，可以减轻炎症反应；⑤激活细胞增殖，富血小板血浆注射至损伤部位后，通过激活并释放生长因子，促进骨组织再生修复。富血小板血浆分泌的生长因子可经其跨膜受体与细胞外膜结合，激活胞内信号通路，促进细胞增殖、血管生成、成纤维、胶原合成等，加快软骨修复进程。冲击波的作用机制主要包括以下方面：①促进血管生成，刺激血管内皮细胞的增殖和迁移，从而促进血管生成，为骨折部位提供更丰富的营养和氧气；②增强骨生成，刺激骨形态发生蛋白的分泌，从而促进骨细胞的增殖和分化，加速新骨形成；③促进周围神经再生和修复，从而改善局部感觉和运动功能；④抑制炎症反应，减轻局部炎症反应对骨折愈合的影响；⑤体外冲击波还可通过机械传导作用使陈旧骨痂产生微骨折和大量骨碎片，形成骨膜下血肿，促进生物活性因子释放，诱导多种血管生成和成骨生长因子的表达，显著增加组织内新生血管的数量，加速骨折愈合。张卫华等在大鼠骨质疏松骨折模型中发现，富血小板血浆联合体外冲击波疗法可以通过抑制血清骨碱性磷酸酶、骨钙素及Ⅰ型前胶原羧基端肽水平，减少骨转化，从而加速骨折愈合。血清骨碱性磷酸酶、骨钙素及Ⅰ型前胶原羧基端肽是常见的骨形成指标，血清骨碱性磷酸酶可以反映成骨细胞的活性及功能，骨钙素可反映骨生成速率，而Ⅰ型前胶原羧基端肽则是骨胶原合成的特异性标志。

富血小板血浆与体外冲击波的临床应用

富血小板血浆在骨折不愈合与骨折延迟愈合治疗中的应用      富血小板血浆的剂量在不同研究中存在很大差异，可单次注射也可分多次连续注射。虽然目前尚未确定富血小板血浆治疗骨折不愈合的最佳剂量，但是在一定剂量范围内（2.5~20mL）富血小板血浆可有效促进骨愈合。López等的实验研究发现，富含血小板的生长因子治疗犬类骨折可以加速骨愈合，缩短内固定物取出时间。Xu等通过Meta分析发现，富血小板血浆治疗可以缩短骨折愈合时间、增加骨密度、促进骨再生，降低骨折患者的再次手术风险。Li等采用富血小板血浆治疗1例12岁男童尺骨骨折术后骨萎缩型骨折不愈合，取得满意效果。

体外冲击波在骨折不愈合与骨折延迟愈合治疗中的应用        体外冲击波作为一种安全有效的微创疗法在肌骨疾病中疗效确切，治疗成功率达到65%~91%，出现严重不良反应的风险极低。国内专家共识认为骨折延迟愈合与骨折不愈合是体外冲击波疗法的适应证。Ogden等首次成功地对骨折不愈合患者进行体外冲击波治疗。Wang等采用OssaTrom（瑞士）冲击波发生器对72例长骨骨折不愈合进行治疗，骨折愈合率达到80%。Ogden等对采用体外冲击波治疗的8000例长骨骨折不愈合或骨折延迟愈合进行研究，其中62%~83%的患者疗效满意。Ryskalin等报道1例左前臂尺骨远端1/3孤立性骨折术后3个月出现骨折延迟愈合，采用体外冲击波治疗后患者上肢功能改善，无疼痛与关节活动范围受限，患者完全恢复日常生活和工作。Dahm等研究发现高能量体外冲击波治疗肱骨延迟愈合和肱骨不愈合的疗效较差，肱骨近端骨折愈合率为66.7%，肱骨中段骨折愈合率为48.1%，愈合率远端骨折愈合率为48.1%。体外冲击波的剂量与疗效相关，剂量过大会导致过度损伤，而剂量不足则无法达到最佳疗效，因此确定最佳剂量是临床医师应考虑的关键问题。

富血小板血浆联合体外冲击波在骨折不愈合与骨折延迟愈合治疗中的应用      Notarnicola等发现经过冲击波处理的富血小板血浆激活了胰岛素样生长因子-1活性调节系统，能够诱导更多的胰岛素样生长因子-1mRNA、胰岛素样生长因子结合蛋白-3mRNA、骨钙蛋白mRNA表达，下调了胰岛素样生长因子结合蛋白-4和胰岛素样生长因子结合蛋白-5的蛋白表达，从而促进成骨细胞的分化、生长和矿化，最终促进骨形成。张卫华等研究发现体外冲击波与富血小板血浆联合应用可显著提高成骨细胞的增殖和分化能力，生成更多的骨痂，并使其成为成熟的板状骨。李培等的结果显示，与单独采用体外冲击波治疗或采用富血小板血浆治疗相比，二者联合应用后骨愈时间缩短，骨愈合率也更高。Vetrano等研究发现富血小板血浆联合体外冲击波治疗能显著抵制胚胎人类软骨细胞的体外表型去分化，促进细胞增殖和修复，对胚胎人类软骨细胞具有显著的再生效果。

Cen等研究发现，富血小板血浆联合体外冲击波治疗患者的骨折临床愈合时间为（16.3±5.2）周，单纯富血小板血浆治疗的患者骨折临床愈合时间为（21.5±3.7）周，联合应用组骨折临床愈合时间更短，且骨愈合率（92.59%）高于单纯富血小板血浆组（71.43%）。因此，富血小板血浆联合体外冲击波治疗骨折不愈合或骨折延迟愈合具有协同效应，体现出微创优势，可显著缩短治疗周期并加速骨折愈合。

总结

骨折不愈合与骨折延迟愈合的治疗已经成为骨科领域的一大挑战，尽管常规二次植骨内固定手术能在一定程度上解决此类问题，但是手术创伤也较大，术后仍然可能出现骨折不愈合或骨折延迟愈合，增加了患者的治疗难度和复杂性。富血小板血浆联合体外冲击波治疗骨折不愈合或骨折延迟愈合创伤小，患者可以快速康复，避免了再次手术的痛苦和治疗费用，但是冲击波的频率和能量以及和骨折愈合的量效关系仍不清楚。富血小板血浆给药方法、制备、激活方法和剂量缺乏标准化，可能对治疗效果产生影响。体外冲击波联合富血小板血浆治疗骨折不愈合或骨折延迟愈合的最优比例尚不清楚，对于不同类型和不同部位的骨折不愈合患者，需要采取相应的个体化治疗方法才能提高治疗的有效性。

来源：中国骨与关节损伤杂志2025年5月第40卷第5期

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