作者：叶宇佳，唐金侨，赵 彬，马艳宁，山西医科大学口腔医学院·口腔医院正畸科

氧化应激是指机体活性氧物质（reactive oxygen species，ROS）的产生过多或清除过少，导致机体氧化系统与抗氧化系统失衡的状态，广泛存在于多种病理过程中，参与多种疾病的发生和发展。目前研究已证实多种口腔疾病与氧化应激反应密不可分，如Srivastava等发现氧化应激与口腔癌发病机制有关，与健康对照组相比，口腔癌组患者静脉血中ROS及其脂质过氧化水平显著升高，抗氧化剂含量显著降低，提示发生了氧化应激。此外，高水平的ROS可激活细胞自噬、细胞凋亡和炎症信号通路，加速软组织及骨组织的破坏，促进了牙周或根尖周病变的形成和发展。

鉴于氧化应激在口腔疾病病理、生理过程中的重要作用，国内外学者运用多种抗氧化剂抑制氧化应激反应，调控口腔微环境中的氧化还原稳态，为口腔疾病治疗提供了一种新策略。叉头框转录因子O1（forkhead box O1，FoxO1）是FoxO家族的代表性成员，广泛存在于骨骼系统中，是维持细胞内氧化还原平衡的重要调节因子。在细胞不同的生理过程中，通过磷酸化、乙酰化、泛素化等过程对FoxO1进行翻译后修饰，以此来调节FoxO1活性，进而参与调控细胞周期停滞、抵抗氧化应激、DNA损伤修复、细胞代谢、细胞凋亡及自噬等生理过程。

此外，FoxO1在癌症、心血管疾病、骨质疏松与神经组织退化等年龄相关疾病的发展过程中也发挥着重要的调控作用，其中的关键作用是FoxO1可提高细胞抗氧化能力，从而减少衰老相关不良影响。因此，进一步研究FoxO1的功能，尤其是抗氧化应激的防御反应，具有重要临床意义。本文通过总结国内外文献，就FoxO1调节氧化还原稳态在口腔疾病中的复杂作用做一阐述，以期为FoxO1作为口腔疾病治疗新靶点提供理论依据。

1. 叉头框转录因子O1与氧化应激的相互作用

外源性刺激形成一个复杂的网络，通过多种信号途径调节FoxO1的活性，使其在细胞质或细胞核中不断穿梭，并参与调控多条与生命活动有关的信号通路，协同发挥重要作用。FoxO1是氧化应激的重要调节因子，氧化应激可通过多种翻译后修饰改变FoxO1的蛋白表达、亚细胞定位、DNA结合活性和转录活性，从而影响FoxO1作用的发挥；同时，被激活的FoxO1会反馈性调节ROS的水平，发挥抵抗氧化应激的作用。

1. 1 FoxO1的抗氧化作用

作为细胞稳态的关键调节因子，FoxO1通过上调超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）与过氧化氢酶（catalase，CAT）等抗氧化酶的表达来发挥抗氧化作用，反馈性调节细胞内ROS的水平，抵抗氧化应激，维持细胞内氧化还原平衡。ROS在细胞增殖、细胞凋亡等过程中作为信号分子发挥重要作用，维持正常的ROS浓度是细胞增殖、分化及存活所必需的，但过量的、非生理性的ROS将会导致氧化应激的发生。

过量的ROS不断产生或抗氧化剂缺乏引起ROS不断蓄积，造成机体氧化系统和抗氧化系统间的动态平衡被打破，从而导致蛋白质、脂质和DNA 的损伤破坏，最终引起机体衰老和疾病发生。FoxO1 作为ROS 清除酶的转录调节因子，通过SOD 将超氧化物转化为过氧化氢，然后由CAT进一步解毒，从而减少细胞内ROS的堆积，防止细胞遭受ROS介导的氧化应激损伤。

此外，Rached等研究发现，成骨细胞中FoxO1的缺失会干扰激活转录因子4（activating transcription factor4，ATF4）的活性，从而影响氨基酸导入和蛋白质合成，而蛋白质的合成受阻会抑制谷胱甘肽的积累，导致ROS的产生增加，氧化应激随之增强。谷胱甘肽是一种具有氧化还原活性巯基小蛋白，能清除和中和ROS，从而为细胞解毒。

总的来说，FoxO1通过调控抗氧化酶和抗氧化物的表达在抗氧化防御体系中发挥至关重要的作用。另一方面，FoxO1介导的自噬也是应对氧化应激的有效手段。FoxO1可通过直接结合自噬相关蛋白Beclin-1启动子促进其表达，从而调节自噬；也可与自噬相关蛋白7（autophagy related protein 7，ATG7）的相互作用启动自噬；还可通过组蛋白修饰和microRNA 等表观遗传机制控制自噬活性。

总之，FoxO1可通过自噬途径修复和清除细胞受损成分以应对轻度氧化应激，维持细胞内稳态。值得注意的是，ROS引起的氧化应激在一定程度上是可修复的，然而高水平的氧化应激最终会击溃FoxO1的抗氧化防御系统，从而导致FoxO1的失活，造成疾病发生、细胞死亡等不可逆损伤。

1. 2 氧化应激对FoxO1的双重作用

当机体发生氧化应激时，蓄积的ROS可通过激活多种信号通路，使FoxO1发生磷酸化/去磷酸化、乙酰化/去乙酰化、泛素化等翻译后修饰，从而调控FoxO1的活性与功能。而这一过程相当复杂，有些甚至是矛盾的。见图1。以磷酸化为例，磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路与丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）、细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、血清/糖皮质激素调节激酶1（serum/glucocorticoid regulated kinase 1，SGK1）、细胞周期蛋白依赖性激酶2（cyclindependent kinase 2，CDK2）等激酶可使FoxO1发生磷酸化，抑制其转录活性；而c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、哺乳动物不育系20 样激酶1（mammalian sterile 20-like kinase1，MST-1）与蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase2A，PP2A）等蛋白激酶通过磷酸化FoxO1，增强其核定位，进而增强FoxO1的转录活性。

1. 2. 1 ROS抑制FoxO1的活性

1. 2. 1. 1 FoxO1的磷酸化与泛素化

在存在生长因子或PI3K/AKT信号通路激活的细胞中，AKT会使细胞核中的FoxO1磷酸化，使FoxO1与DNA 的亲和力下降，导致FoxO1与14-3-3蛋白结合，随后转位到细胞质中，使其失去活性。Chen等在滋养细胞的研究中发现，使用AKT的抑制剂MK2206 后，减少了FoxO1 的磷酸化，导致FoxO1 的核内聚集，增强了其转录活性。

Zhang等研究发现，SGK1抑制剂的运用可减少FoxO1的磷酸化，从而激活FoxO1 入核，减少ROS 的合成。Chen等研究表明，氧化应激诱导端粒蛋白TIN2 的表达上调，促进FoxO1 的磷酸化，抑制FoxO1转录活性，破坏了内在的抗氧化防御。此外，磷酸化的FoxO1与泛素E3连接酶相互作用，进一步通过蛋白酶体途径降解，导致FoxO1活性降低。以上过程使FoxO1与下游靶基因隔绝，导致FoxO1的转录活性受到抑制。

1. 2. 1. 2 FoxO1的乙酰化

乙酰基转移酶CBP/P300可诱导FoxO1在特定位点乙酰化，生成以二硫键共价结合的乙酰化FoxO1（Ac-FoxO1），影响FoxO1转录能力。ROS可通过介导CBP/P300信号通路特异性诱导FoxO1 发生乙酰化修饰，Ac-FoxO1 与DNA 的结合能力降低，转录活性受抑制。这种氧化还原反应对FoxO1的直接调节，表明FoxO1作为ROS感受器，也是氧化应激反应的中介者，对于维持胞内氧化还原稳态具有重要作用。

1. 2. 2 ROS增强FoxO1的活性

1. 2. 2. 1 FoxO1 的磷酸化与去磷酸化

在ROS蓄积引起的氧化应激中，JNK和MST-1可磷酸化细胞质中的FoxO1，并使FoxO1 与14-3-3 蛋白分离，FoxO1 发生核移位，激活FoxO1 的转录活性。AMPK 信号通路一方面直接结合FoxO1并激活其转录活性，另一方面可去磷酸化AKT，从而恢复被PI3K/AKT抑制的FoxO1活性。相反，在快速老化型SAMP8 小鼠的肝脏中抑制PP2A时，观察到FoxO1磷酸化上调和抗氧化酶下调，这表明去磷酸化可能是FoxO1抗氧化活性的主要诱导因素。

1. 2. 2. 2 FoxO1 的去乙酰化

Sirtuins 是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）的蛋白去乙酰化酶，其在哺乳动物中有7种不同的亚型Sirtuin1 ~ 7（SIRT1 ~ 7）参与抗氧化过程。Sirtuins可通过去乙酰化作用激活FoxO1，增加FoxO1的转录活性，在抗氧化应激损伤方面发挥重要作用。在角质细胞中，脂联素（adiponectin，Acrp30）的运用可增加SIRT1介导的FoxO1去乙酰化，导致FoxO1活性加强，降低细胞内ROS 表达水平。

此外，SIRT3 的减少会下调FoxO1和抗氧化酶的表达，导致ROS蓄积介导的氧化应激和线粒体功能障碍。这表明FoxO1是维持氧化还原平衡的敏感因子和媒介。综上，FoxO1通过整合这些不同的信号，协调基因表达程序，以应对细胞内不同水平的氧化应激，进而发挥最佳的适应性反应，维持细胞内稳态。

2. 叉头框转录因子O1与口腔氧化应激相关疾病

2. 1 牙周炎

牙周炎是以细菌为始动因素引起的牙周微环境稳态失衡，导致的牙周支持组织炎症和慢性进行性破坏性疾病，临床表现为牙周袋、附着丧失及牙槽骨吸收，最终导致牙齿松动、脱落。牙周炎与多种全身性疾病的发生发展有关，极大影响人们的全身健康和生活质量。相关研究表明，过量ROS 堆积可通过脂质过氧化、DNA 损伤、蛋白质损伤直接引起牙周组织损伤，还可通过激活NF-κB、MAPK及Nrf2等相关信号通路，促进炎症介质和破骨细胞的形成，进一步加重牙周组织的损伤。

此外，研究发现牙周炎患者产生的内毒素和ROS可扩散到血液，并逐渐影响其他器官，引发全身炎症反应，从而对心血管疾病、糖尿病等全身系统性疾病造成不利影响。近期研究发现，牙周炎患者体内氧化应激反应程度明显增高，血清、唾液与龈沟液中的ROS表达增加，唾液及牙周组织中FoxO1表达显著降低，而过表达FoxO1 能促进牙周膜干细胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）的成骨分化；表明FoxO1介导的氧化-抗氧化防御失衡与牙周炎密切相关。

与此结论一致的是，Wang等研究发现，牙龈卟啉单胞菌感染牙龈上皮细胞后，细胞内ROS产生增加，JNK/FoxO1信号通路被激活，抗氧化酶SOD和CAT的表达显著上调，抵抗氧化应激反应。Huang等研究发现，PDLSCs内过表达FoxO1可减少ROS的积累，降低丙二醛的表达，提高抗氧化能力，保护PDLSCs免受氧化应激损伤；并促进细胞外基质矿化，增加成骨标志物Runt相关转录因子2（Runt-related transcription factor 2，Runx2）的表达，促进炎性环境下PDLSCs的成骨分化。

此外，FoxO1可能通过调控促炎因子在局部组织中的浓度及固有免疫细胞在牙周组织中的聚集和功能来影响牙周组织损伤程度。Su等、Xing 等在巨噬细胞体外实验中发现，FoxO1 活化后可结合到白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的启动子区，调节IL-1β 的表达；IL-1β不仅参与免疫调节发挥促炎作用，还可诱导核因子-κB 受体激活因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）表达来增加破骨细胞的生成，进而影响牙周骨组织吸收过程。

部分研究通过FoxO1 基因敲除小鼠模型发现，树突状细胞（dendritic cells，DCs）中FoxO1基因缺失，会降低DCs在局部炎症组织内的聚集及DCs的抗原提呈功能，影响牙周组织的免疫应答，进而影响牙周炎进程。鉴于FoxO1在调控牙周微环境稳态、调节炎症因子与免疫细胞功能、参与牙槽骨代谢方面的重要作用，提示FoxO1的表达与牙周炎发生发展密切相关。

之前一些体外小鼠胚胎成骨细胞前体细胞（MC3T3-E1）氧化应激模型实验中已证明，FoxO1靶向药（仙茅苷和白藜芦醇）可用于开发预防和治疗骨质疏松：通过靶向激活FoxO1，发挥抗氧化作用，提高成骨关键因子Runx2、骨钙素（osteocalcin，OCN）和Ⅰ型胶原的表达，增加骨矿化结节的形成。因此，将靶向FoxO1 调节氧化应激、促进骨再生的作用运用于牙周炎治疗具有广阔前景。

2. 2 根尖周炎

根尖周炎是口腔常见的感染性疾病，以根尖周牙槽骨吸收为典型特征。在根管感染过程中，ROS的增加扰乱了正常的氧化还原平衡，使细胞进入氧化应激状态。ROS诱导分子损伤和氧化还原信号紊乱，导致骨稳态丧失、促炎介质增加、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）过度表达和激活，导致根尖周组织损伤。Liu等研究发现，根尖周囊肿炎症细胞中出现AKT的活化，FoxO1磷酸化水平增加并移位至细胞质中；且根尖周囊肿炎症细胞中磷酸化FoxO1的表达强于根尖周肉芽肿。

此外，PI3K/AKT信号通路的抑制剂LY294002 可降低磷酸化FoxO1 的表达，从而降低氧化应激水平，减少细胞凋亡，这可能是临床根尖周病变的潜在治疗靶点。樊雨佳研究发现，与健康牙根尖周组织相比，慢性根尖周炎组织中FoxO1高表达，提示FoxO1参与了慢性根尖周炎的发生过程。这些研究结果差异可能与研究对象不同有关，在慢性根尖周炎早期，ROS直接刺激活化FoxO1，通过抗氧化作用减少组织破坏；而在长期慢性根尖周炎发展过程中，磷酸化FoxO1随炎症程度和氧化应激的不断加剧表达升高，从而超过内源性FoxO1的保护能力，根尖周组织病变加重，牙槽骨进一步吸收。

临床根尖周病变中存在氧化应激，且氧化应激在根尖周炎的慢性炎症持续过程中产生不利影响。目前关于氧化应激影响根尖周炎的作用机制研究甚少，仍需进一步探索，靶向FoxO1可为治疗根尖周炎提供新思路。

2. 3 种植体周炎

种植体因其舒适、美观、咀嚼效率高等特点，已成为缺牙患者首选治疗方案。种植体周炎是累及支持种植体的牙槽骨组织的破坏性炎症反应，是种植失败的重要影响因素。大量的促炎细胞因子和过量的ROS参与种植体周炎进展，其刺激种植体周围的中性粒细胞、单核细胞等炎症细胞募集和激活，上调MMPs活性来降解细胞外基质蛋白，上调RANKL通路来刺激破骨细胞活化，诱导其他促炎介质和扩增炎症级联反应来破坏骨形成和吸收之间的平衡，促进种植体周围炎症、组织破坏和骨质流失。

Mijiritsky等对种植体周炎患者（研究组）和牙周组织健康人群（对照组）进行横断面研究发现，相较于对照组，研究组种植体周围炎性组织中ROS表达升高，RUNX2、成骨相关转录因子Osterix和β-连环蛋白（β-Catenin）等成骨相关基因及FoxO1的表达降低。蔡世雄等研究表明，FoxO1可通过抑制MAPK通路，参与抑制比格犬种植体周炎的发展。

此外，Hu等通过掺杂不同质量分数镧离子（La3+）的钛表面氧化铈纳米颗粒（ceriumoxide nanoparticles，CNPs）涂层进行种植体材料改性，体外模拟氧化应激环境培养发现，30%La-CNPs组细胞在增强碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性、增加矿化水平、上调成骨特异性基因表达量、增强骨形成和加速清除细胞内ROS方面较有效，其主要是通过氧化应激激活FoxO1，上调SOD、CAT的表达来发挥抗氧化潜力；大鼠体内实验进一步证实，30%La-CNPs组植入物周围早期新骨形成量增加，种植体表面周围形成的骨组织明显更厚。

Zhou等发现，过表达FoxO1可增强Runx2、ALP等成骨相关基因的表达，提高小鼠上颌骨无牙区种植体周围骨形成速度和骨与种植体的接触率，增加骨小梁数量，提高骨密度，而FoxO1的缺失则会抑制种植体周围的成骨和骨结合。综上，FoxO1 可缓解种植体周围组织氧化应激，增强成骨相关基因的表达，从而改善种植体骨结合效果，其有望成为治疗种植体周炎的新靶点。

2. 4 口腔癌

口腔癌是常见的恶性肿瘤之一，其中口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是常见的类型，占口腔癌的90%。Rathan等研究发现，口腔癌患者的血清抗氧化水平低于正常值，即使癌症得到治疗，血清抗氧化能力也不会改变，提示血清抗氧化能力是口腔癌发生的易感因素，而不是癌症的病理作用。Srivastava等研究发现，与健康对照组相比，OSCC患者静脉血中脂质过氧化水平显著升高、抗氧化剂含量显著降低，且在OSCC Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期组织中ROS表达升高、抗氧化酶浓度降低。这些结果表明，在癌症患者体内抗氧化能力明显下降，氧化应激与口腔癌的发生密切相关。

Song 等研究发现，小干扰RNA 转染沉默FoxO1的表达可促进OSCC细胞增殖和迁移，抑制细胞凋亡。Kim等也发现，FoxO1的缺失可促进癌细胞增殖和迁移。OSCC上皮细胞可通过上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）向间充质细胞转化，获得抗衰老、抗凋亡、定向迁移和侵袭能力。EZH2（zeste homolog 2）基因的过表达会降低FoxO1 mRNA 水平，从而显著诱导OSCC 细胞的EMT、迁移和侵袭；相反，沉默EZH2可恢复FoxO1的表达，进而抑制OSCC细胞的EMT、迁移和侵袭。

Xu等研究发现，纺锤体和着丝酶相关复合体3（spindle and kinetochore associated complex 3，SKA3）的敲除会抑制PI3K的表达，从而提高FoxO1的表达量，促进OSCC细胞的凋亡。因此，FoxO1可通过抑制OSCC癌细胞的增殖、迁移和侵袭及促进OSCC细胞凋亡协同发挥抑癌作用。

3. 靶向FoxO1药物在口腔疾病中的应用

鉴于氧化应激在牙周炎、根尖周炎、种植体周炎和口腔癌发生发展中的重要作用，通过抗氧化应激策略调节口腔微环境的氧化还原平衡来干预疾病进程，为口腔疾病防治提供了新策略和思路。Huang等研究发现，FoxO1激动剂（金丝桃苷和2-呋喃甲酰-LIGRLO-酰胺三氟乙酸盐）的运用可提高FoxO1 的表达，降低ROS 表达量，提高Runx2等成骨基因的表达，促进牙周膜干细胞炎症条件下的成骨分化。

孔祥伟等通过体外模拟炎症环境，使用SIRT1 激动剂白芦藜醇上调炎症PDLSCs中的SIRT1，结果表明FoxO1的表达增强，ALP与成骨相关基因Runx2、OCN的表达增强，从而促进PDLSCs的成骨分化。总之，FoxO1激动剂的应用不仅可减少牙周局部组织ROS的产生，促进氧化-抗氧化防御系统的平衡，还可上调成骨基因的表达，促进牙槽骨再生，具有良好的应用前景。可获取的、高利用度的天然有机化合物也是靶向FoxO1药物开发用于治疗OSCC的重要方向。

肖兰飞等研究表明，槲皮素通过抑制PI3K/AKT通路，降低下游FoxO1的磷酸化水平，进而抑制口腔癌Tca-8113 细胞增殖、迁移及侵袭能力。Huang 等在体外实验中发现，槲皮素抑制AKT的激活，同时诱导FoxO1的激活，诱导细胞周期阻滞和凋亡来抑制细胞生长。Gao等研究发现，静脉麻醉药异丙酚可促进FoxO1与下游靶基因启动子结合，抑制OSCC 细胞生长，促进癌细胞凋亡。

Yang等研究发现，Ⅰ型组蛋白去乙酰化酶抑制剂4sc-202可激活FoxO1，沙帕色替（Ink-128）可促进FoxO1 核易位，4sc-202 和Ink-128 的联合使用可上调FoxO1 的表达，从而有效阻断OSCC 的EMT，在体外抑制OSCC迁移和侵袭。Zhao等研究表明，黄肉楠碱显著降低AKT 表达并上调FoxO1的表达，诱导OSCC细胞周期阻滞和细胞凋亡，而FoxO1基因敲低可显著逆转黄肉楠碱的抗癌作用。Kuo 等发现，咖啡酸苯乙酯可抑制AKT 的表达，降低磷酸化FoxO1 的表达量，抑制OSCC细胞增殖和集落形成，诱导癌细胞周期停滞和细胞凋亡。

4. 结语

在牙周炎、根尖周炎和种植体周炎等以牙槽骨吸收为显著特点的口腔炎症疾病及口腔癌等疾病中，氧化应激的作用不容忽视。FoxO1转录因子可能作为分子开关，通过促进抗氧化剂（促生存）反应或增强促凋亡基因表达和细胞死亡，在不同程度的氧化应激反应中决定细胞命运。本文总结了FoxO1在口腔氧化应激相关疾病中的作用，重要的是FoxO1调节氧化还原稳态在口腔疾病中的重要功能，FoxO1的抗氧化应激特性可能是此类疾病治疗的关键。

FoxO1在牙槽骨、颌骨中发挥抗氧化应激作用，促进牙周组织再生，并协调细胞周期停滞、DNA损伤修复、细胞凋亡及自噬等各条信号通路共同发挥重要作用，是治疗口腔疾病的潜在靶点。目前，对于FoxO1在口腔氧化应激相关疾病中作用机制的研究尚不够全面，仍需进一步探索其精确机制和作用特点。未来，需对靶向FoxO1 的药物进行动物实验及临床试验，优化给药方法，制定标准方案，确保其安全性和有效性。

来源：叶宇佳,唐金侨,赵彬,等.叉头框转录因子O1在口腔氧化应激相关疾病中作用研究进展[J].中国实用口腔科杂志,2025,18(04):472-480.DOI:10.19538/j.kq.2025.04.013.

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