作者：吕慧欣，周延民，吉林大学口腔医学院口腔种植科
牙缺失后，牙槽骨缺乏生理性刺激，随着时间的推移会逐渐发生吸收。在上颌后牙区，由于上颌窦独特的解剖结构和气化作用，牙槽骨的吸收现象明显，这使得上颌后牙缺失后的种植修复治疗变得更为复杂。为应对这一挑战，Boyne、James等在20 世纪70~80 年代率先提出了前庭沟切口侧壁开窗的上颌窦底植骨术——侧壁开窗上颌窦底提升（也称上颌窦底外提升）。
为了进一步减少创伤，1994 年，Summers提出了经牙槽嵴顶入路、采用特制骨凿敲击提升的微创上颌窦底植骨术——穿牙槽嵴上颌窦底提升（或称上颌窦底内提升）。随着研究技术的进步，液压法、机器人技术等创新手段的应用进一步降低了手术创伤，并在临床上取得了较高可预测性的治疗效果。
上颌窦黏膜中存在高表达STRO-1、CD73、CD90、CD105 等标志物的间充质干细胞 （mesenchymal stem cells，MSCs），这些MSCs分布于上颌窦黏骨膜的不同位置，在上颌窦区骨再生中发挥重要作用。由窦底骨壁-施耐德膜-种植体表面共同形成的上颌窦三维成骨模式（3-dimensional osteogenesis model for maxillary sinus，3D-OMMS），成骨环境组织结构复杂，各区域成骨机制各异。虽然上颌窦黏膜和窦底骨壁均具备显著的成骨潜力，仅依赖于单纯的手术技术改良无法充分激活原位组织再生的潜能，因此亟需开发上颌窦区个性化的生物骨增量材料。
在临床应用中，虽然多种人工骨替代材料已能够获得长期稳定的治疗效果，但由于缺乏骨诱导性，自体骨仍然是骨增量材料的“金标准”。自体富血小板纤维蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）是一种具有骨诱导性的生物材料，能够缓慢释放生长因子，并激活局部组织的再生潜力。其制备和使用方法简单，且不存在免疫排斥反应，长期以来受到临床工作者的广泛关注。
PRF中的细胞成分具备缓释生长因子的特性，在调节局部免疫、调动原位干细胞活力及提供干细胞生长生态位 （类人工干细胞小窝）方面具备独特的优势，这些优势在原理上及实际应用中均具有调动上颌窦3D-OMMS的作用。目前，PRF在上颌后牙区种植治疗之骨增量中的应用受到了广泛重视。
在临床上，PRF作为促进骨再生的生物材料，能以单独的形式或者与其他骨增量材料联合应用于上颌窦底提升中。然而，有关PRF促进上颌窦区骨再生的相关临床研究取得的研究结果却不尽相同，一部分研究肯定了PRF在促进上颌窦区骨再生中的积极作用，而另一部分研究认为使用PRF并不会对骨再生有促进效果。
由于各临床研究中可能存在PRF的使用方式、数量及观察指标的不统一，导致结果有较大差异。因此明确PRF的用法用量及相关适应证是推进PRF在上颌窦底提升中应用不可或缺的重要方面。本综述拟在探讨PRF在上颌窦底提升中应用的研究进展基础上，重点讨论其当前的应用方式与范围，并揭示PRF在上颌窦底提升决策中的作用，以指导临床应用。
1.上颌窦底提升
1）不同入路上颌窦底提升的适应证：侧壁开窗上颌窦底提升可以在直视下进行操作，但创伤相对较大；而穿牙槽嵴上颌窦底提升虽然创伤较小，但由于无法直视手术区域，其伴随的风险相对较高。充分掌握适应证，合理选择术式，在解决上颌后牙区骨量不足方面很重要，决定能否实现长期稳定、可预期的治疗效果。
术式的选择需综合考虑局部复杂的解剖结构，包括剩余骨高度、窦底宽度、窦底形态及上颌窦间隔等因素。目前普遍认为，剩余骨高度4 mm被视为侧壁开窗上颌窦底提升适应证的临界点，即当剩余骨高度不足4 mm时，推荐采用侧壁开窗上颌窦底提升，而种植时机的选择决定能否获得良好的初始稳定性。随着技术研究的不断进步，种植治疗的临床重点已不再局限于满足义齿修复及咬合重建的需要，手术创伤的大小及患者的接受程度等因素也逐渐成为同等重要的考量指标。因此，手术技术的优化及生物骨增量材料的开发与应用，始终是这一领域研究的热点和关键。
2）骨增量材料的应用：经典的骨再生理论包括PASS原则：即创口的初期愈合 （primary wound closure）、血管化过程（angiogenesis）、骨增量空间的维持（space maintenance） 和稳定性（stability）。简而言之，创造一个稳定的骨增量空间，有助于成骨过程中血管的形成并避免早期感染，这是获得良好骨再生效果的关键。骨增量材料的选择与应用直接影响成骨效果。
目前，自体骨移植仍被视为上颌窦区骨增量材料的“金标准”。近期一项Meta分析表明，双相磷酸钙（biphasic calcium phosphate，BCP）、脱蛋白牛骨矿物质（deproteinized bovine bone mineral，DBBM）、羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA） 及β-磷酸三钙（β-tricalciumphosphate，β-TCP）等骨代用品同样取得了较好的治疗效果。然而，由于这些骨代用品缺乏骨诱导性，在调动原位组织的成骨潜能方面存在一定缺陷。
血小板作为自体血液中的天然成分，富含多种生长因子，能够在组织再生的不同阶段发挥不同作用。因此，研究人员逐渐将关注点转向血小板富集物在上颌窦底提升中的应用。富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）作为一种生长因子佐剂，辅以人工骨代用品，用于上颌窦底提升中已取得了显著治疗效果。由于PRP是液体材料，不能作为独立的骨增量材料应用于上颌窦底提升中，PRF凝胶及PRF膜片作为软增量材料，具有形状可塑性，并可以在一段时间内维持局部生长因子浓度，因此PRF在上颌窦区的组织再生方面具有更广泛的应用前景。
3）上颌窦成骨模式理论：在上颌窦区，目前认为上颌窦底提升后的成骨模式为窦底骨壁-施耐德膜-种植体表面的三维成骨模式。早期的研究普遍认为，骨创面来源的细胞成分和生长因子是上颌窦底提升后主要的成骨来源。然而随着研究的深入，学者们发现施耐德膜中具有多向分化潜能的MSCs。笔者团队的最新研究揭示了施耐德膜不同层次来源的MSCs之间的相互作用。
具体而言，来自骨膜层的MSCs能够招募固有层中的MSCs，其中固有层MSCs表现出很强的增殖能力，骨膜层的MSCs则具有更强的成骨分化能力，在骨再生过程中，来自不同层次的MSCs通过相互交流与影响，共同发挥作用。此外，钛种植体良好的生物相容性也在成骨过程中起到了重要作用。植入体内的钛种植体表面存在蛋白吸附以及凝血和补体系统的激活过程，这会引发单核细胞的募集，并促使其分化为巨噬细胞以调节免疫反应。同时，MSCs被募集并分化为成骨细胞和骨细胞，从而沉积胶原基质并形成新骨。综合上述因素，种植体植入健康者体内后可以通过3D-OMMS实现理想的骨增量。因此，在上颌窦底提升中所使用的材料应可以调动这些有利因素，以加速和增强成骨效果。
2.PRF组织再生能力的特征
1）PRF的一般特性：PRF的制备通常包括以下几个步骤：采集血液样本，即从患者体内采集静脉血，常规采集量为9~10 mL；立即离心（通常采用的离心方案为3 000 rpm，10 min），此过程根据血液成分的差异，能够有效分离出血小板、红细胞、白细胞及血浆。经过离心后的血液会分为3 层，PRF主要存在于离心后的白色层，该层包含丰富的血小板、白细胞及纤维蛋白。
分离出的PRF凝胶具有较强的三维网状结构，能够在体内稳定存在，并提供生长因子持续释放的环境。通过优化离心条件和血液采集方法，研究人员可以控制离心速度、时间等条件，以避免过度损伤血小板或改变其生物活性。血液中包含红细胞、白细胞及血小板等多种有形成分，而不同类型的血细胞具有各自特定的物理特性。离心过程中，旋转速度、离心力及离心机设备的差异等各项因素的调整，均会显著影响PRF的生物学特性和临床效果。
根据不同的离心方法，目前已制备出了多种类型的PRF，包括浓缩生长因子（concentrated growth factors，CGF）、改良富血小板纤维蛋白（advancedplatelet-rich fibrin，A-PRF）、改良加强型富血小板纤维蛋白（advanced plus platelet-rich fibrin，A-PRF+）、钛制富血小板纤维蛋白（titanium platelet-rich fibrin，T-PRF）和水平离心法制备的PRF（horizon platelet-rich fibrin，H-PRF）等，这些PRF具有各自独特的生物学特性，表1总结了不同血液浓缩物变体的离心参数。然而，在临床应用中，这些血液浓缩物的差异和应用原则尚未见广泛报告。
2） PRF的生物活性及其在愈合中的作用：PRF中包含大量血小板和白细胞成分，植入体内后7~14 天内可缓慢释放高浓度生长因子，发挥多种生物学功能和作用。这些生长因子包括血小板衍生生长因子、转化生长因子-β、表皮生长因子及纤维连结蛋白等，其在细胞增殖、迁移与分化过程中起着重要作用。PRF中的生长因子能有效促进成纤维细胞、骨髓基质细胞等的增殖与迁移。
研究表明，PRF可显著提高细胞的黏附性和增殖能力，从而加速组织再生。PRF可通过提供一个有利于细胞生长的微环境，促进新生血管生成，进而加强骨组织、软组织等的修复与再生。此外，PRF还具有调节免疫反应的功能，通过调节局部炎症反应，避免过度的免疫反应，减少组织损伤，从而促进伤口愈合。制备过程中的离心方案会显著影响PRF的生物学特性，通过对其蛋白分泌物的检测发现，即便是微小的离心方案差异，PRF相应生长因子的释放曲线仍会发生改变。
然而，遗憾的是，至今尚无高质量的系统性研究阐明PRF旁分泌在细胞间相互作用中的分子机制。由于PRF来源于自体血液，具有极好的生物相容性和低免疫反应风险，使其在临床应用中，尤其是在口腔种植、创伤修复等领域得到了广泛应用。
总体而言，PRF促进组织再生的机制体现在以下几个方面：①加速组织的血管再生；②作为各种细胞（包括干细胞） 的有效招募剂；③促进人体内各种细胞增殖。
3.PRF在上颌窦底提升中应用的循证医学发展状况
在过去的20 年中，关于PRF在上颌窦底提升中的应用一直存在争议，直至2014 年Ali等在一项系统评价研究中指出，PRF用来覆盖外提升骨窗可能为成骨带来有益影响，受限于当时的研究条件，这项系统综述未得出具有实际意义的临床结果。随后在2017 年，Castro等进行了一项系统评价，根据当时的研究结果指出，尽管缺乏高质量证据以进行Meta分析，但PRF的应用（尤其是作为佐剂辅助人工骨替代材料使用）对骨再生和骨结合具有正向的影响。
此后研究人员一直在探讨PRF应用是否具有切实的正向效果，然而遗憾的是，截至目前，最新的两项系统评价与Meta分析中仍然显示，在统计学层面看，PRF应用于上颌窦底提升的治疗效果尚不清楚。造成上述结果的原因可能一部分来自分析人员对临床研究异质性的把握不够严格，但更重要的原因是，PRF的离心程序、用法、用量尚无共识，各类型PRF的潜在临床差异尚不清楚，PRF的作用机制仍需深入挖掘。
基于上述原因，不同研究者的理解各不相同，具体表现在当前的研究中，关于PRF的用量并不统一，大多数研究中使用5~10 mL血液制备的PRF。此外，不同研究间设置的观察周期不同，尽管大多数研究的观察周期设置为6 个月，仍有部分研究为了探索PRF加速骨再生效果分别在试验组及对照组设置不同的观察周期（ 如PRF组4 个月同对照组8 个月对比）。关于PRF何时使用、如何使用、用法用量尚未统一，此类因素的累积，导致临床研究间的异质性显著。尽管如此，无法否认的是，PRF具备加速上颌窦区骨再生的潜在能力，并在修复和保护施耐德膜方面具有较强的应用潜力。
目前PRF在上颌窦区的应用形式主要为：①作为生长因子佐剂混合骨增量材料使用；②作为唯一的骨增量材料应用；③其他应用。本文对相关的最新研究进行探讨。
1）PRF作为联合骨增量材料的应用：PRF作为联合骨增量材料应用时，在新骨形成率和自体骨取代率等方面有显著效果。
de Almeida 等在一项随机对照试验中探索了使用PRF混合小牛来源的DBBM 治疗效果。在该项研究中，PRF的使用方法为1 片PRF膜片与0.5 g DBBM混合使用。24 例患者的36 个上颌窦被纳入该研究中，影像学结果显示PRF混合DBBM使用显著增加了新骨骨量。试验组新骨形成率分别为44.70%±14.01%（术后4 个月）及46.56%±12.25%（术后8 个月），显著高于对照组的32.34%±9.49%（术后8 个月）。
在随后的组织学分析与临床效果评价中均得到了类似的结果，PRF混合DBBM使用显著加速了上颌窦骨再生。Shiezadeh等在一项纳入了20 例患者的随机对照试验中得出了相似的结论，该研究设置了2 个试验组，A组：PRF与同种异体骨混合使用；B组：单纯使用同种异体骨。对比2 组的指标结果发现，尽管新骨形成率的差异并无显著的统计学意义，但A组新生骨小梁的平均量显著高于B组（分别为6.81%±2.19%和10.23%±4.49%）（P=0.044）。A组患者的异种骨平均残留颗粒量也显著较少（ 分别为9.35%±3.43%和13.18%±3.67%）（P=0.027）。
同样，Amam等的随机对照试验中发现A-PRF无论是与磷酸三钙还是硫酸钙混合使用均能取得良好的治疗效果。以上研究均表明，PRF作为骨增量材料的佐剂应用于侧壁开窗上颌窦底提升中具有显著加速骨再生的效果。
2） PRF作为独立骨增量材料的应用：当PRF作为单独的骨增量材料时，种植位点的剩余骨高度、术式的选择和是否同期种植等因素对骨再生效果都有显著影响。尽管相较于PRP，PRF具有较高的机械强度，但将PRF作为唯一的骨增量材料应用，其空间维持能力较弱，仅依靠PRF支撑并稳定提升后的施耐德膜不能达到诸如DBBM等骨增量材料的效果。因此，如将PRF单独应用，需要结合种植体同期植入，依靠种植体的“帐篷作用”维持成骨空间的稳定。
在近年的一项随机对照试验中，纳入了7 例患者共14 个上颌窦术区，剩余骨高度5~7 mm，采用侧壁开窗上颌窦底提升同期植入的手术方案，对比了PRF与血凝块的治疗效果。术后PRF组的平均骨高度提升显著高于血凝块组[分别为（6.391±0.807）mm和（5.420±0.480）mm]（P<0.05）。
在一项穿牙槽嵴上颌窦底提升并同期种植的临床研究中，单独将L-PRF放置于提升空间内，成骨周期后观察到了种植体周围良好的骨再生效果和顶端连续的骨质包绕。另一项穿牙槽嵴上颌窦底提升的回顾性研究中，对比单独的CGF与CGF混合DBBM的成骨效果，CGF的用量为2~4 片，随访至24 个月时，2 组的骨吸收量未见显著差异，2 组垂直骨量增加，分别为（5.81±0.72）mm及（6.02±0.99）mm， 种植体成功率为100%，但单独使用CGF组的患者
笔者团队通过一项随机临床对照研究评估了将PRF作为唯一骨增量材料应用的临床效果，PRF组采用穿牙槽嵴上颌窦底提升+同期种植体植入的方案，对照组采用侧壁开窗上颌窦底提升+DBBM+同期种植体植入的治疗方案。纳入研究的2 组患者术前剩余骨高度（residual bone height，RBH） 分别为（3.35±0.79）mm及（2.92±0.63）mm，PRF的用量为每个位点3 片， 结果显示，在18 个月的观察周期内，PRF组的骨密度灰度值平均为668.88±112.03，对照组的骨密度平均灰度值为921.01±130.61，两者均较术前水平有显著提升；2 组的垂直骨增量分别为（3.35±0.79） mm和（2.92±0.63）mm，结果无统计学差异；2 组边缘骨吸收率无统计学差异，PRF组患者报告的疼痛指数更低，再次种植治疗意愿更高。
这提示将PRF作为唯一的骨增量材料具有稳定的治疗效果，同时具有较低的术后并发症发生率。以上研究均说明，PRF作为单独的骨增量材料能有效促进上颌窦区骨再生，显示出良好的临床疗效。
3） PRF的其他应用形式：除了将PRF作为骨增量材料应用外，PRF膜片还被作为覆盖侧窗的生物膜或修补黏骨膜穿孔的生物材料。PRF膜片具备良好的弹性和韧性，其主体结构为致密的纤维蛋白网络，对自体组织有天然的黏合性，可以对创口起到良好的封闭作用。Gassling 和Bosshardt分别在各自的研究中对比了PRF膜与胶原蛋白膜覆盖侧窗的治疗效果，尽管两项研究间异质性明显，但都得出了类似的结果，即在新骨形成率、残余骨增量材料及软组织面积比等方面，PRF与胶原蛋白膜无显著差异。
这些研究说明了PRF作为骨窗覆盖膜具有应用价值。据报告，施耐德膜穿孔发生率为7%~60%，是上颌窦底提升中最常见的并发症之一。在两项临床研究中，使用PRF膜封闭施耐德膜穿孔，并同期进行骨增量，结果显示种植体留存率未受影响。两项研究中的穿孔大小分别为中小型（直径<10 mm）和较大型（直径>15 mm）。
研究结果证明了PRF是一种潜在的修补施耐德膜穿孔的有效材料。PRF在上颌窦底提升中的应用展现了广泛的临床效果和多重优势，无论是与骨粉混合应用，还是单独应用，均能有效促进骨再生，加速愈合，并减少并发症的发生，在膜穿孔修复中的应用进一步证明了其作为天然生物材料的巨大潜力。随着PRF研究技术的进一步优化和应用推广，其在上颌窦底提升中的应用前景将愈加广阔，必将成为更加安全和有效的治疗选择。
4.PRF在上颌窦底提升中的应用决策
根据现有的临床证据，结合笔者团队的实践经验，考虑到在确保手术干预安全有效的同时具备良好的普及性，我们将PRF在上颌窦底提升中应用的具体方式总结为简单的临床决策树。研究人员应用相同的决策方式进行PRF在上颌窦底提升中的应用研究时，应降低各研究间的异质性，以有利于达成共识。尽管PRF已被临床广泛应用，但对PRF具体作用机制的认知仍尚有局限性。目前的观念仍将PRF单纯地视为“生长因子库”，而忽视了PRF中细胞成分与受植区原位的细胞间交流。这些细胞间沟通可能涉及细胞器层面。
近期的研究指出，PRF中释放的生长因子可以与钙离子协同作用，进一步加速骨再生，这可以揭示PRF与骨增量材料联合作用的机制。除此之外，血小板具备向MSCs转移线粒体，并增强其促血管再生的能力。研究人员还发现巨噬细胞同样可以通过瞬时纳米管的方式向骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）转移线粒体并增强其成骨能力。
遗憾的是，PRF是否可以通过上述方式在组织再生中发挥作用，以及此种交流方式在上颌窦底提升中的作用都尚未见报告。因此作者认为，目前对PRF在促进组织再生方面的作用机制仍有很多未知有待探讨。未来的研究应聚焦于深入探讨PRF通过旁分泌作用释放的生长因子及细胞器等与受体细胞之间的相互作用，从另外的角度揭示这一过程所涉及的分子机制，从而为全面理解PRF的具体作用提供更加清晰和确定的理论依据；在临床研究方面，亟需统一PRF的离心参数、使用剂量及术后评估方法，以消除不同研究之间的异质性，进而更准确地评估PRF的治疗效果，并为临床应用提供科学指导。
来源：吕慧欣,周延民.富血小板纤维蛋白在上颌窦底提升中应用的研究进展[J].中国口腔种植学杂志,2025,30(02):127-134.
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