作者：马博，梁新华，四川大学华西口腔医院牙槽外科；柯博文，四川大学华西医院 麻醉转化医学国家地方联合工程研究中心麻醉与危重急救研究室

国际疼痛学会将疼痛定义为现存的或潜在的，与组织损伤有关联或者可以用组织损伤描述的一种不愉快的感觉和情绪上的体验，是临床上常见的症状之一。口腔颌面部疼痛包括牙痛、溃疡性疼痛、皮肤黏膜创伤后疼痛、颞下颌关节疼痛、三叉神经痛、癌痛等多种疼痛，这些疼痛的发生与牙齿、颌骨、皮肤黏膜等组织器官相关，主要由三叉神经负责将外周刺激传导至大脑而产生痛觉，涉及离子通道在内的多种机制。

浸润麻醉、表面麻醉、阻滞麻醉等局部麻醉方式结合利多卡因、阿替卡因等局部麻醉药物（简称局麻药） 在口腔颌面部疼痛的治疗中已经得到广泛应用。本文就口腔局麻药治疗颌面部疼痛的具体机制、口腔局麻药的临床应用及新药开发的研究进展作一综述。

1.　 口腔局麻药治疗颌面部疼痛的机制

1.1　 钠离子通道

电压门控钠离子通道（voltage-gated sodium channels，VGSC/Nav） 是局麻药的重要靶点。哺乳动物VGSC/Nav 家族有多个亚型（Nav1.1—Nav1.9），在不同组织中发挥特定功能。Nav1.4和Nav1.5分别分步在骨骼肌和心肌中分布；其他亚型主要分布在神经系统中，参与疼痛信号的产生和传导。已鉴定出的人类钠离子通道包括Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9亚型，是外周疼痛信号传导的关键参与者。

Huang等发现：Nav1.7的I234T功能获得性突变能够造成偶发性疼痛伴部分疼痛消失的双重临床表现。D1639N突变是在小纤维神经病变患者中发现的。Kaluza等使用异源表达系统和膜片钳分析发现该突变在不改变Nav1.8通道物理门控特性的情况下降低了钠电流强度；免疫组化和生化分析发现该突变阻碍了通道蛋白向细胞表面的运输并在细胞质、细胞器中积累；与利多卡因一起孵育过夜的突变体的电流密度能够完全恢复，这表明在慢性疼痛患者中发现的D1639N突变体功能丧失是由于通道向细胞表面运输受损导致的，利多卡因可以挽救这种缺陷。

GamalEl-Din等通过X射线晶体学确定了药物与钠通道的结合位点，通过引入位点定向氨基酸残基突变，在不改变局部构象的前提下改变其开窗的大小，电生理结果显示：这种突变改变了利多卡因、苯佐卡因等局麻药对通道的静息状态阻滞效力；然而该研究对人类钠通道的临床价值还不清楚。

该通道由α、β亚基组成，4个同源重复结构域（DⅠ—DⅣ）构成α亚基，每个结构域包含6个跨膜片段（S1—S6），S1—S4 片段为电压感应结构域（voltage sensing domain，VSD），S5、S6片段以及它们之间的P环则形成孔隙结构（pore module，PM），两个功能区由S4和S5间的链接器（linker） 连接，细胞内的局麻药以带电形式与离子通道S6片段和P环结构上的氨基酸残基形成的选择性过滤器结合，作为变构抑制剂阻碍离子经通道的渗透。

1.2　 钾离子通道

双孔结构域钾通道（two-pore domain potassium channel，K2P） 是二聚体结构的钾离子通道超家族成员，在神经系统中广泛存在，产生背景钾电流以稳定静息膜电位并使可兴奋细胞的膜电位复极化，其活性受温度、压力、pH、磷脂和细胞内信号分子等的调节，参与包括疼痛在内的多种神经系统疾病。TWIK相关钾通道1 （TWIK related K+ channel 1，TREK-1） 是一种机械和脂质敏感的K2P通道。

Pavel等将纯化的TREK-1通道重构到人造膜中并测量离子通量，发现丁卡因、利多卡因和布比卡因可以与通道直接结合阻断其开放孔。该研究通过荧光磷脂酶D2 （phospholipaseD2，PLD2） 产物释放测定法监测脂质产生，采用细胞膜片钳检测离子通道电流，结果表明：这些局麻药能够直接与PLD2结合并抑制其活性，进而抑制TREK-1。这表明局麻药能够通过直接或者PLD2介导的间接作用抑制TREK-1电流，并且提示脂质信号参与了离子通道功能调节。

Schmidpeter等通过冷冻电镜技术进一步明确了K2P脂质调节的分子细节，在冷冻电镜结构中，占据通道孔的是两亲性分子或脂质分子的亲水部分，而不是烃尾，这表明膜磷脂可能以倒置的、头朝下的方式进入TREK-1以阻塞孔隙。

1.3　 超极化激活环核苷酸门控阳离子（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation，HCN） 通道

HCN属于环孔阳离子通道和环核苷酸门控通道超家族，主要在心脏的起搏细胞和神经系统中表达，受电压和配体双重调控。类似钾通道的电压门控结构被细胞膜超极化而非去极化激活；具有胞质侧羧基端的环核苷酸结合域在胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）等浓度升高时被激活，产生内向Na+-K+混合阳离子电流。动物实验表明：HCN通道能够被利多卡因等局麻药阻断，部分解释了利多卡因的抗心律不齐作用，且有助于其在神经病理性和炎症疼痛中发挥局部麻醉作用。

1.4　 钙离子通道

电压门控钙通道（voltage-gated calcium channels，Cav） 是能够被局麻药阻断的第3类主要的电压门控阳离子通道。Cav种类繁多，在特定神经元的亚细胞定位上发挥高度专业化的作用；其中T型（Cav3.2）、N型钙通道（Cav2.2） 等被认为是疼痛控制的药物靶点，中枢和外周突触前末端去极化能够激活Cav，导致神经递质释放并与突触后膜受体结合，最终激活神经元。

高浓度局麻药能够阻断神经元中电压门控钙通道。Wu等研究了中等浓度利多卡因（10 mmol/L） 对神经元细胞Ca2+的作用，通过细胞质内Ca2+微荧光测定及兰尼碱受体（ryanodine receptor， RYR）mRNA分离与定量分析发现：与丁卡因、普鲁卡因不同，利多卡因通过非肌醇 1,4,5-三磷酸受体（inositol 1,4,5-trisphosphate receptor，IP3R） 和RYR依赖途径引起内质网Ca2+泄漏而消耗钙存储，并抑制随后的内流，从而发挥其麻醉作用。

1.5　 瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP） 离子通道

TRP离子通道将温度、化学、机械刺激转换为电信号产生动作电位，参与疼痛发生与传导。该通道主要参与调节Ca2+等阳离子的流动。朱海等在动物研究中发现：TRPV1/TRPA1异聚体可能通过响应炎症微环境，进行信号传导而增强疼痛感。Horishita等发现：利多卡因、布比卡因等在药理相关浓度下抑制表达TRPV3的爪蟾卵母细胞中2-氨基乙氧基二苯基硼酸盐（2-Aminoethyl diphenylborinate， 2-APB） 诱导的TRPV3 电流。

TRPM8也是疼痛相关TRP通道，QX-314是一种永久带电的利多卡因衍生物。Ongun等在动物研究中发现：QX-314与TRPM8激动剂局部共同注射，可以使小鼠出现短暂的完全冷敏感抑制。TRPV4在大鼠背根神经节持续压迫所致的神经病理性疼痛模型中发挥重要作用。

1.6　 配体门控离子通道

配体门控离子通道依赖于受体与配体结合后引起的离子通道结构变化，进而调控离子跨膜流动。研究发现：局麻药能够与五聚配体门控离子通道（pentameric ligand-gated ion channels，pLGICs）、离子型谷氨酸受体（ionic glutamate receptor，iGluRs） 等配体门控通道结合，参与细胞对Ca2+等的通透性调节；能够调控神经递质释放，间接引起神经冲动的阻滞。配体门控通道在中枢神经系统中具有重要作用，这些结果有助于理解利多卡因通过静脉注射用于中枢镇痛的机制。

1.7　 G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）

GPCR是一大类膜内蛋白受体，通过其下游信号通路发挥众多生理功能。VGSC/Nav的功能也受到第二信使途径的调节。与组织炎症和疼痛相关的血管收缩肽内皮素-1 （endothelin-1，ET-1），能够激活两种感觉相关的GPCR，即内皮素受体A（endothelin receptor A， ETA） 和内皮素受体B（endothelin receptor B，ETB）。

Zheng等研究发现：在背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）神经元中ETA与TRPA1共定位，而ET-1在HEK293细胞和DRG神经元中能够通过ETA和蛋白激酶A通路介导TRPA1致敏，诱导动物机械性痛觉过敏。钙敏感受体激动剂西那卡塞能够通过G蛋白依赖途径抑制新皮质神经元中的钠电流，而鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate， GDP） 类似物GDPβs对上述西那卡塞作用的阻断也需G蛋白介导。

利多卡因、布比卡因等可以通过抑制GPCR功能起作用。这表明G蛋白参与了靶向钠离子通道的电流调控，间接调节神经元兴奋性的动态信号通路，而局麻药通过抑制GPCR功能发挥抗炎、镇痛作用。鉴于GPCR功能的复杂性，进一步探索局麻药-离子通道的其他全身、局部生理功能是未来的研究方向。

1.8　 局麻药与细胞膜的相互作用

局麻药的带电离子能够稳定地占据细胞膜双分子层的脂质头基区域，影响双分子层的理化性质，使中性分子更容易穿透疏水区域。研究表明：丁卡因、利多卡因等能够与细胞膜相互作用，与空间位阻或构象效应相比，对细胞膜亲和力的影响更为显著。脂筏是质膜上富含胆固醇和鞘磷脂的微结构域。Cortada等发现：VGSC/Nav的β2亚基通过S-棕榈酰化与脂筏结合，进而调节β2运输并影响 Nav1.5的亚细胞定位及其功能的发挥。Bobkov 等认为：特异性筏相关脂质参与TRP通道活性调节，提示在细胞膜水平上，局麻药的作用机制可能涉及局麻药-细胞膜-离子通道的相互作用。

2.　 口腔局麻药治疗颌面部疼痛的应用

2.1　 溃疡痛

口腔黏膜溃疡疼痛症状明显，以利多卡因为主要镇痛成分的复方制剂或联合疗法，在口腔溃疡的临床治疗中能够有效缓解疼痛症状。Nodai等在乙酸诱导的大鼠口腔溃疡中发现ET-1的表达显著上调，进一步研究表明：ET-1能够结合神经纤维上的ETA和ETB受体直接引发TRPA1 和TRPV1介导的机械异常性疼痛，而ETB受体可促进前列腺素产生，可能是溃疡痛的间接途径。放射治疗后黏膜炎是患者术后疼痛的原因之一。在小鼠辐照后舌炎模型中，小鼠挖洞活动减少和擦脸行为增加，离体三叉神经节神经元表现出组胺和辣椒素（TRPV1离子通道激动剂） 的激活增加。这些研究提示利多卡因治疗溃疡痛的机制与TRPV1离子通道密切相关。

2.2　 牙痛

临床上，布比卡因、利多卡因应用于急性牙痛时，能够发挥镇痛作用，减少口服止痛药的用量。相关研究表明：外部刺激诱导的牙本质小管内液体运动可以激活牙齿初级传入（dental primary afferent，DPA） 神经元和成牙本质细胞中的TRP 通道，后者又可以通过三磷酸腺苷和谷氨酸释放的旁分泌信号激活DPA。炎症介质可使DPA敏感，诱导TRP通道的翻译后修饰，并增加神经末梢的通道运输和敏感性；此外，细菌产物也可以直接激活DPA上的TRP通道，表明这两种细胞上的离子通道和受体参与牙痛转导，这可能是局麻药缓解牙痛的机制。

当牙髓、牙周发生炎症时，局部组织血流量增加，pH值降低，神经敏化增加，使阿替卡因、利多卡因等局麻药的麻醉作用失效。对有疼痛症状的不可复性牙髓炎，常需要在局麻下行根管治疗。治疗时常规的局麻方式是使用2%利多卡因和1∶100 000肾上腺素进行下牙槽神经阻滞麻醉，失败后常追加颊侧浸润麻醉，与利多卡因、甲哌卡因相比，阿替卡因成功率更高，这可能与阿替卡因特殊的化学结构有关。

作为酰胺类局麻药，阿替卡因的噻吩环代替了利多卡因中存在的苯环，脂溶性增加，注射时疼痛更轻，起效更快，不良事件更少。Rodrigues等制备了一种以天然脂质（鳄梨油/橄榄油/椰油） 作为赋形剂，封装阿替卡因的纳米结构脂质载体，除证明该制剂具有麻醉活性外，还在斑马鱼急性炎症模型中验证了其抗炎活性，表明该体系可能在炎症性疼痛中具有较好的麻醉和镇痛作用。

2.3　 切口痛

有研究表明： TRPV1 拮抗剂SB030031、TRPA1拮抗剂HC-1用于切口部位，可显著抑制颊黏膜和触须垫的热痛觉过敏和机械性异常性疼痛，提示RPV1和TRPA1参与口内和口外切口痛。Choi等针对手术切口疼痛和粘连的问题，利用泊洛沙姆/海藻酸盐/CaCl2混合物（poloxamer/alginate/CaCl2 mixture，PACM） 为物理屏障，开发了负载利多卡因的PACM，该材料能够在切口疼痛大鼠模型中减轻术后疼痛，并发挥抗粘连作用。Choi等的研究发现：在大鼠切口疼痛模型中，新药BMI1008 （一种含有利多卡因、亚甲蓝、地塞米松和维生素B复合物的新药） 可以浓度依赖性方式发挥镇痛作用。

2.4　 拔牙痛

有研究比较了不同的局麻药在减轻拔牙后急性疼痛的效果，结果显示：布比卡因在镇痛药消耗的时间和量方面可能优于利多卡因、肾上腺素和甲哌卡因。Chen等探讨了阿替卡因与利多卡因在乳磨牙拔除期间浸润麻醉的疗效，结果表明：阿替卡因可能具有更好的麻醉效果。一项临床研究比较了仅颊侧浸润麻醉后进行下颌前牙拔除的效果，显示4%阿替卡因和2%利多卡因的麻醉效果相当。

2.5　 颞下颌关节疼痛

颞下颌关节腔注射局麻药常用做一种短期止痛治疗措施。利多卡因衍生物QX-314与TRPV4选择性激动剂GSK101联用能够共同抑制三叉神经节神经元的兴奋性，减轻颞下颌关节炎症和咬肌损伤小鼠模型的疼痛，这可能是因为三叉神经节感觉神经元中TRPV4的激活增强了颞下颌关节炎症和咬肌损伤小鼠模型中疼痛介质CGRP的释放，从而驱动疼痛。

TRPV4还可能在三叉神经节感觉神经元中丝裂原活化的细胞外信号调节激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase/extracellular-signal regulated kinase，MEK/ERK） 磷酸化的上游发挥作用，参与颞下颌关节炎症中的疼痛敏化。由此可见，TRPV4 代表了颞下颌关节炎症中新的伤害性靶点，但是局麻药存在一定的软骨毒性。

在一项针对兔颞下颌关节的软骨毒性作用的研究中，采用单剂量关节内注射阿替卡因、利多卡因和布比卡因，通过采集滑液样本和静脉血以评估基质金属蛋白酶-4水平，结果发现：阿替卡因的软骨毒性比利多卡因、布比卡因小；但基于局麻药潜在的毒性作用，应限制关节内注射局部麻醉剂。

2.6　 三叉神经痛

在口腔颌面部疼痛中，三叉神经痛属于神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）。神经阻滞治疗是应用利多卡因、肉毒杆菌毒素等药物进行神经封闭，对于急性发作期和不能耐受药物全身不良反应的情况，药物-封闭联合治疗能够获得较好的临床效果。5%利多卡因是疱疹后三叉神经痛的推荐用药。利多卡因治疗NP的机制涉及多种细胞、分子效应。利多卡因能够激活星形胶质细胞的自噬，改善神经慢性压迫性损伤（chronic compression injury，CCI） 诱导的 NP。

利多卡因还可促进小胶质细胞中S0CS3的表达，进而抑制了IBA1小胶质细胞的积累以及p38 MAPK和NF-κB的表达，从而缓解疼痛。VGSC/Nav作为局麻药的经典结合位点，是NP研究最多的离子通道，但仅在不足20%的疼痛性神经病变患者中检测到VGSC异常；NP治疗还涉及TRP通道、钾通道、钙通道、HCN通道、酸感应离子通道等靶点。

2.7　 正颌术后疼痛

Molins等评估了双颌截骨术后加用局麻药的镇痛效果。在切开前进行利多卡因麻醉，患者复苏前使用罗哌卡因第2次浸润麻醉，患者疼痛明显减轻，对阿片类药物的需求减少，术后恶心呕吐的发生率降低，表明额外剂量的局部浸润麻醉是减少疼痛感知和阿片类药物使用的简单策略，并可确保双颌截骨术后患者更加舒适。

2.8　 癌痛

头颈部肿瘤患者的疼痛症状来源包括肿瘤本身、手术治疗和放化疗等，表现为异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛等。啮齿动物的牙龈上植入口腔鳞状细胞癌细胞会产生机械性和热痛觉过敏，口腔鳞状细胞癌复发的患者疼痛更严重。研究显示：静脉注射利多卡因可以减轻部分癌痛患者的疼痛强度，但全身应用利多卡因有发生不良反应的风险，因此需要专科医生监督。对于阿片类药物控制不佳的难治性癌痛，利多卡因是可选择的治疗药物之一。

有研究得出了不同的结果。Hawley等通过皮下输注的方法应用利多卡因治疗癌痛， 结果表明利多卡因的镇痛效果有限。Hussain等针对肿瘤切除术后慢性持续性疼痛进行研究，结果也不支持围手术期采用利多卡因输注的镇痛方法。

3.　 治疗颌面部疼痛的新型口腔局麻药开发

3.1　 新型口腔局麻药凝胶/乳膏

药物凝胶或乳膏以表面麻醉为主要方式，一般涂敷在组织表面，透过皮肤黏膜的上层结构，作用于外周神经末梢而引起感觉麻痹。新型局麻药的研究主要针对皮肤屏障作用、口腔黏膜表面唾液冲刷、药物浸润深度有限、有效药量不足等缺点，期望提高麻醉时长和效果。使用奥布卡因、丁卡因、利多卡因、阿替卡因等局麻药的盐酸盐制备成的凝胶，作为注射前辅助用药用于牙周治疗、儿童乳牙拔除、口腔溃疡等多项治疗，能够减轻注射痛感及恐惧情绪。

Zanon等针对颌面部创伤出血较多，局麻药纤维素凝胶不易黏附在流血伤口上导致镇痛效果不佳的临床实际，使用泊洛沙姆407开发出利多卡因-肾上腺素-丁卡因水凝胶新剂型，使得在保证稳定的镇痛效果和无菌性的基础上，具有在出血伤口上热敏成胶的能力。Amorim等构建了一种2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因的脂质体凝胶，在一项拔除上颌磨牙的随机对照试验中，采用腭部麻醉下，结果发现：脂质体凝胶的麻醉成功率高于非脂质体共晶利多卡因-丙胺卡因制剂，且麻醉时间更长，手术期间未补充注射浸润麻醉。原理在于脂质体具有渗透性，基于脂质的递送系统能够改变药物释放速率，改善透皮吸收并降低毒性而获得更持久的麻醉效果。

脂质球、固体脂质纳米颗粒及纳米结构脂质载体已成功应用于透皮给药。将包含布比卡因、丁卡因、罗哌卡因等局麻药的纳米结构脂质体，与皮肤渗透增强剂负载在透明质酸等载体上，用于透皮给药，已经有一定的临床应用潜力。但仍有研究认为局麻药脂质体的药效不一定优于常规局麻药，还需要更多的研究证实。

3.2　 新型微针贴片递送口腔局麻药

微针贴片技术是通过贴片表面的微针穿破皮肤或黏膜表层，而不触及深层组织中的感觉器官，从而实现无痛、定向药物递送。负载局麻药微针贴片的皮肤应用已被广泛报道。由于口腔内有唾液不断产生，伴随有咀嚼肌运动，口腔贴片材料要求具有较好的湿粘接能力。Zhu等开发了一款用于口腔黏膜局部麻醉的利多卡因负载透明质酸黏合剂微针贴片（Li-HAMN），在动物实验中被证明镇痛效果好于利多卡因乳膏，但劣于传统注射方法。

Li 等研制了口腔局麻新型微针，微针尖由聚乙烯吡咯烷酮/聚乙烯醇（vinylpyrrolidone/polyvinyl alcohol，PVP/PVA）组成，可在5 min内快速溶解并释放盐酸利多卡因药物，达到快速麻醉；背衬由聚乙烯醇/壳聚糖（polyvinyl alcohol/chitosan，PVA/CS） 组成，具有优异的口腔黏膜附着力，提高了药物利用率和患者依从性。

Lee等通过离心光刻制备了利多卡因负载溶解微针，通过猪颌骨试验发现该微针具有较好的口腔黏膜溶解、渗透和药物递送能力，通过兔子的药代动力学分析和安全性评估发现安全性较高，能快速起效，在低剂量下获得较好的局麻效果，这些特性提示该微针具有较好的临床应用前景。还有研究显示：微针贴剂联合5%外用利多卡因凝胶可以缓解口内颊部、腭部黏膜注射疼痛，且其效果优于单独外用5%利多卡因凝胶。这些研究提示：局麻药微针贴片可以作为急性和慢性疼痛多模式治疗的一部分。

4.　 总结与展望

离子通道阻滞是局麻药发挥麻醉和镇痛作用的重要机制，配体门控通道阻滞、GPCR的相关研究为探索麻醉和镇痛机制、解释局麻后临床表现、应对局麻并发症和开发新型药物等提供了参考。局麻药应用后出现的过敏、神经毒性和心血管毒性等不良反应不容忽视，涉及Fas死亡受体、线粒体膜电位下降、活性氧过度产生导致心肌钙通道干扰等多种机制。目前围绕结构优化、功能复合、载体结合等环节的新型口腔局麻药的开发研究已经取得了一些进展，在新型递送方式、新药开发应用方法等方面都有突破，但还存在许多问题。

1） 新型递送方式：计算机控制局部麻醉系统在儿童口腔治疗中应用广泛，但需专门器械，操作时间较长；不依赖于针头的喷射注射装置能够实现麻醉溶液在高压下进入口腔黏膜，向深部浸润，但存在注射时声音过大及药量不足等缺陷；骨内计算机麻醉通过定位患牙，结合计算机辅助进行骨内注射，其成功率高于下牙槽神经阻滞麻醉，并避免了术后软组织麻木和咬伤，但仍需要在注射部位预先进行浸润麻醉，且需要专用设备进行操作。

2） 新药应用：与利多卡因、阿替卡因、布比卡因等相比，罗哌卡因具有长效、低毒等特点，但对于口腔局麻的临床需要而言，作用时间过长；通过降低使用罗哌卡因的浓度或使用添加剂，获得合适的麻醉时长，有利于罗哌卡因在口腔局麻中的应用。

3） 新药开发：现有常用局麻药对于离子通道缺乏特异性，特异性针对药物靶点的研究意义重大。已有研究发现：5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT1） 拮抗剂、镇痛肽、抗组胺药等能够将Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9中的一个或几个特定通道作为靶点，发挥镇痛效果。由此可见，新型口腔局麻药的开发应当立足现有机制研究进展，把握临床诊疗需求与应用现状，进行改良和创新。

来源：马博,柯博文,梁新华.口腔局部麻醉药治疗颌面部疼痛的研究进展[J].国际口腔医学杂志,2025,52(01):82-91.

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