作者：应征，米南南，张苗苗，靳赢，中国医科大学附属盛京医院口腔科

炎症性肠病是一类发生于肠道的慢性复发性炎症性疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。炎症性肠病患者除存在肠道表现外，还可有肠外表现；其中，口腔表现包括肉芽肿性唇炎、溃疡及扁平苔藓等。牙周病是累及牙周支持组织的慢性炎症性疾病，是由牙周微生物、生活方式及遗传因素等多因素相互作用所致，最终可能导致牙齿脱落及全身炎症反应。研究表明，牙周病与炎症性肠病可能存在双向关联，其可能通过改变体内微生物群组成来影响另一种疾病的发生发展。因此，本文就炎症性肠病与牙周病相关性及防治的研究进展做一综述。

1. 炎症性肠病与牙周病的相关性

口腔微生物可通过消化道传播至肠道；在某些情况下，口腔微生物的持续吞食可能会影响肠道微生态平衡，进而导致肠道疾病发生。Meta分析结果显示，炎症性肠病患者的牙周病发生率较健康人群高出2倍以上，且溃疡性结肠炎患者的牙周病发生率更高。

牙周病发生时，口腔内的牙周致病菌及炎症细胞可迁移至肠道诱发免疫炎症反应，导致肠道炎症发生；因此，牙周病可能通过口-肠轴影响炎症性肠病的发生与发展。目前，关于炎症性肠病与牙周病相关性及其机制的研究主要集中在微生物及免疫相关因素。

1.1 微生物因素

口腔和肠道均为人体微生物大量聚集的部位，二者相互连通表明可能存在疾病之间的相互影响，且微生物可能在其中发挥着影响因子的作用。在结肠炎小鼠模型中，其颊黏膜、舌和唾液中的微生物组成均发生改变，且唾液的改变程度远大于颊黏膜和舌。炎症性肠病患者与健康人群的唾液菌群存在差异，其口腔微生态的生物多样性较健康人群更低，菌群失调更严重。以上研究表明，炎症性肠病可在一定程度上改变口腔菌群，故口腔微生态失调可能是炎症性肠病的继发性改变。

由于口-肠轴的存在，牙周病能够使微生物在人体内迁移，进而影响肠道的微生态平衡。有研究表明，与健康人群相比，炎症性肠病患者的肠道可能更容易被口腔细菌定植。牙龈卟啉单胞菌作为牙周病的一种主要致病菌，可能在炎症性肠病的诱导或加重中起重要作用。在口服牙龈卟啉单胞菌的小鼠中，其肠道内拟杆菌属和普雷沃菌属的比例降低，且存在特征性梭状芽孢杆菌科等菌群，提示口服牙龈卟啉单胞菌会影响肠道菌群组成。

另一项研究发现，牙周炎小鼠小肠中的紧密连接蛋白1（tight junction protein,Tjp1）和封闭蛋白（occludin,Ocln），以及大肠中的Ocln比例降低，而白细胞介素（interleukin,IL）-17a和IL-6的表达量及厚壁菌门与拟杆菌门的比值未见显著变化；进一步分析显示，牙周炎导致小鼠肠道菌群组成发生质变而非量变。

此外，另一牙周致病菌具核梭杆菌可定植于小鼠病变的结肠组织中，其通过造成肠道菌群失衡和屏障破坏，加速炎性细胞因子表达及影响肠道代谢等途径来加重溃疡性结肠炎。由此可见，口腔致病菌可能导致肠道异位定植，影响肠道微生态平衡及促使肠道菌群由量变发展为质变，进而造成肠道炎症的发展。

1.2免疫因素

炎症性肠病和牙周病的组织破坏都是由免疫炎症反应导致的；炎症性肠病患者的肠道局部免疫炎症反应可能会引起口腔的免疫炎症反应，从而造成牙周病的发生发展。当小鼠发生牙周炎时，其口腔内产生的辅助性T细胞17（T helper cell 17,Th17）能够迁移至肠道中，而肠道中因牙周炎产生的共生反应性Th17并未表现出致病性，但在一定条件下可转化为具有促炎作用的非经典Th1（即Ex-Th17）。小鼠口腔内的牙龈卟啉单胞菌可异位至肠道，并诱导肠道中的Th17产生；而当口腔发生炎症反应时，肠道中的Th17可迁移并积聚于口腔，参与口腔炎症反应，进而导致口腔炎症进展。

当炎症性肠病的活动性增加时，牙周组织炎症也随之加重，此时牙周组织中的IL-4、IL-10和IL-21表达量显著增加。克罗恩病患者牙周组织中的IL-10和基质金属蛋白酶-7（matrix metalloproteinase-7,MMP-7）的表达量显著高于健康人群，溃疡性结肠炎患者的IL-10表达量也明显高于健康人群。

Read等研究发现，炎症性肠病患者的口腔免疫状况改变可能会加重其口腔疾病；克罗恩病患者唾液中的IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）含量增加，且与口腔疾病症状相关，而克罗恩病患者和溃疡性结肠炎患者唾液中的转化生长因子β1和一氧化氮含量较健康对照组更高。以上研究表明，唾液中的细胞因子可能与炎症性肠病存在较强关联，且其含量可能与炎症性肠病的活动性相关。紊乱的口腔微生态可能会影响肠道炎症水平。具核梭杆菌可显著促进结肠炎小鼠肠道中的促炎细胞因子TNF-α和IL-1β表达。

牙龈卟啉单胞菌可增加小鼠肠道中的IL-6含量，进而促进Th17活化与增殖；Th17的促炎功能主要是通过分泌IL-17实现，其参与包括炎症性肠病在内的多种慢性炎症性疾病发生。口服牙龈卟啉单胞菌小鼠体内的肠系膜淋巴结、脾脏和血清中的IL-17含量均显著增加，且肠系膜淋巴结和派尔集合淋巴结中的Th17比例也显著升高；这提示，牙周致病菌可能通过改变肠道细胞因子含量来影响炎症性肠病的发生发展。现有动物实验发现，牙周炎的缓解能够影响结肠炎的免疫炎症反应程度。

在实验性牙周炎及结肠炎小鼠中，牙周炎的消退显著降低了小鼠肠道中的IL-4、IL-10及IL-17等促炎因子和单核细胞等炎症细胞数量，并表现出肠上皮屏障恢复的趋势。在小鼠牙龈中局部注射3D培养的间充质干细胞外泌体后发现，其可恢复牙周组织中的Th17与调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）比值（Th17/Treg），缓解牙周炎症，进而显著减轻结肠炎的严重程度；这为临床免疫治疗提供新方向。

牙龈卟啉单胞菌Mfa1菌毛通过调节牙龈成纤维细胞来影响牙周病发展，其中，Toll样受体（Toll like receptor,TLR）对Mfa1菌毛的识别至关重要。体外实验中，牙龈卟啉单胞菌脂多糖可刺激牙龈成纤维细胞中的IL-6和IL-8等促炎细胞因子和MMP-1表达，而抑制TLR-4可显著降低其表达。同样，抑制小鼠急性结肠炎中的TLR-4表达可阻断其介导的核因子κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase,MAPK）信号通路，从而改善结肠炎症状。

牙龈卟啉单胞菌可通过激活CD4+T细胞表面的TLR-4通路来上调Th17/Treg，而当牙龈卟啉单胞菌破坏了Th17/Treg平衡时，鼠李糖乳杆菌GG（Lactobacillus rhamnosus GG,LGG）可通过激活TLR-2途径来降低Th17/Treg；进一步研究发现，经微生物提取物处理的CD4+T细胞可根据其所在的局部细胞因子环境而非细胞迁移通过JAK-STAT信号通路，来调节结肠炎中的Th17/Treg。

脂多糖可通过激活雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin,m TOR）和抑制自噬来诱导肠上皮炎症；在溃疡性结肠炎患者中，结肠炎症组织中活化的m TOR前体和受损的自噬受TLR4-My D88-MAPK和NF-κB信号通路调控。由此可见，由TLR介导的多种信号通路在牙周病与炎症性肠病的相关性中起着重要作用。

2. 炎症性肠病与牙周病的防治

2.1 早期筛查

人类β-防御素（human beta defensin,h BD）是一组阳离子抗菌肽，由上皮细胞分泌，其在口腔和胃肠道中构成抵御细菌入侵的天然免疫反应主要部分。其中，h BD-2是牙周病与炎症性肠病发病机制中的共同分子，可促进CD3和CD28刺激的T细胞分泌γ干扰素、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10和IL-22，也有助于炎症内皮中的Th17募集和迁移；因此，可对克罗恩病患者进行口腔内h BD-2检测，以筛查牙周炎高危人群。此外，有研究发现，活性基质金属蛋白酶-8（active matrix metalloproteinase-8,aMMP-8）在检测牙周炎方面具有较高特异性。由此可见，唾液细胞因子可作为早期筛查牙周炎的指标。

2.2 饮食习惯

食物的摄入部位为口腔，消化吸收主要在肠道，可见饮食习惯与牙周病和炎症性肠病之间可能存在关联。有研究指出，中老年人群中健康饮食指数较低的低质量饮食与牙周病存在显著相关性。摄入更多素食的老年人牙周病发生率更低，尤其是摄入更多水果和非淀粉类蔬菜者；此外，牛奶等奶制品的摄入也会显著降低其发生率。双歧杆菌和乳酸杆菌是肠道内的益生菌，对肠道屏障具有保护作用；摄入素食能够增加其肠道内数量。另外，咀嚼纤维类食物过程中，植物纤维与牙面的摩擦具有一定清洁作用。

“高微量营养素和纤维”膳食模式与牙周病风险的降低显著相关，而“高脂”膳食模式与牙周病风险增加相关。西方饮食富含油脂与蛋白质，地中海饮食则以植物为主。研究发现，与西方饮食相比，地中海饮食的食蟹猴肠道内微生物具有更高的多样性，且益生菌含量更高，表明地中海饮食在一定程度上能够改善肠道菌群失调，预防肠道疾病发生。由此可见，合理的饮食习惯对牙周病与炎症性肠病有着潜在的预防作用。

2.3 益生菌

益生菌可通过分泌抗菌物质，诱导局部免疫反应及与致病菌竞争肠内营养物质等途径来抑制致病菌，降低其致病能力，减少口腔和肠道炎症发生。LGG可提高肠道菌群的丰度和多样性，使肠道益生菌占据优势地位；其还可增加Th17数量，促进IL-17表达，平衡Th17/Treg，并增强宿主免疫力。普通拟杆菌可通过调节肠道菌群，抑制结肠TNF-α、IL-6和IL-1β表达来减轻结肠炎小鼠的肠道损伤。

植物乳杆菌-12则可通过恢复肠道微生物群，增强肠道屏障功能及提高机体免疫力来改善小鼠结肠炎。在诱导小鼠牙周炎前饲喂LGG，能够显著预防小鼠牙槽骨吸收，并减缓牙龈炎症；体外实验发现，LGG对牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌无抗菌活性，提示该预防作用可能取决于LGG的抗炎能力。

当唾液链球菌与牙龈卟啉单胞菌、放线杆菌和具核梭杆菌共同作用于人牙龈成纤维细胞时，IL-6和IL-8的表达量显著降低，提示唾液链球菌具有通过抑制牙周致病菌诱导的免疫激活来治疗牙周病的潜能。

牙周炎大鼠使用双歧杆菌HN019后，其牙龈组织中骨保护素（osteoprotegerin,OPG）的表达量明显增加，而IL-1β和NF-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand,RANKL）的表达量明显减少。由此可见，益生菌在辅助治疗牙周病与炎症性肠病上具有较大潜力。

2.4 生物制剂

生物制剂具有生物活性，能够调节机体免疫活性。体外实验显示，抗牙龈卟啉单胞菌HUβ抗体可阻止牙龈卟啉单胞菌进入生物被膜，减少其在口腔内定植。在牙周炎小鼠实验中，阳离子右旋糖酐可通过相变破坏牙菌斑生物膜，减少口内牙菌斑，从而减轻牙槽骨吸收，缓解牙周炎症。英夫利昔单抗是靶向抗TNF-α单克隆抗体，其在克罗恩病的治疗中表现出较好疗效，尤其在瘘管化克罗恩病中疗效确切。在溃疡性结肠炎治疗中，英夫利昔单抗和维得利珠单抗在缓解症状和促进黏膜愈合方面疗效较佳，而在维持治疗阶段，乌司奴单抗则表现出更好的疗效。

炎症性肠病与牙周病具有共同的中枢基因IGKC和COL4A1；与健康对照组相比，炎症性肠病患者与牙周病患者的IGKC和COL4A1均显著上调，而英夫利昔单抗治疗有效的炎症性肠病患者的IGKC和COL4A1显著下调，表明IGKC和COL4A1是英夫利昔单抗治疗的潜在基因。

IL-17A在牙周病和炎症性肠病等炎症性疾病中具有广泛的生理作用并介导其病理过程，IL-17A抑制剂（如苏金单抗）可用于克罗恩病的治疗。然而，目前关于英夫利昔单抗和IL-17A抑制剂等生物制剂用于治疗牙周病的研究较少，进一步研究生物制剂对牙周病的治疗作用将有助于探索牙周病与炎症性肠病的共同治疗靶点，为其提供更科学前沿的治疗策略。

2.5 维生素

维生素D能够调节免疫功能，影响肠道微生态，并维持肠黏膜的完整性和通透性；补充维生素D可有效降低炎症性肠病患者的血清炎症标志物水平。尽管现有研究表明，维生素D在炎症性肠病患者的临床症状缓解上并未表现出良好效果，但基于其潜在治疗价值，大多数专家仍建议监测其维生素D水平，并为维生素D缺乏患者补充维生素D。

Meta分析表明，炎症性肠病患者与维生素D缺乏相关，维生素D不足可能会增加炎症性肠病发生。此外，联合应用己酮可可碱和维生素E可显著改善炎症性肠病小鼠的肠道纤维化，减轻结肠挛缩。同样，牙周病患者唾液中的细胞因子含量较高，维生素D含量较低，二者呈负相关。对于初始血清维生素D<30 ng/m L的牙周炎患者，补充维生素D具有改善该疾病的趋势。维生素为炎症性肠病与牙周病的辅助治疗提供了新的探索方向。

3. 结语

炎症性肠病与牙周病均是免疫炎症反应为主的慢性炎症性疾病。多数研究表明，炎症性肠病患者的牙周病发生风险更高，牙周病变更重；且牙周致病菌可能通过口-肠轴异位定植于肠道，从而引发或加重炎症性肠病。现有研究认为，二者在微生物群与免疫稳态方面存在相关性，也可能具有相同的干预措施。

应加强对这2种疾病的宣传，提高公众认知，同时对已患其中一种疾病的人群进行另一疾病的早期筛查，从根源上进行多角度、多渠道干预，从而延缓疾病发生及缩短病程，以实现疾病相关性的现实指导作用。目前，炎症性肠病与牙周病的相关机制尚未完全明确，且缺乏相应临床研究，对其进一步研究可为其防治提供新途径。

来源：应征,米南南,张苗苗,等.炎症性肠病与牙周病的相关性及防治研究进展[J].中国实用口腔科杂志,2024,17（05）:603-608.DOI:10.19538/j.kq.2024.05.017.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)