作者：王思维，郑黎薇，周媛，四川大学华西口腔医院儿童口腔科

低龄儿童龋（early childhood caries,ECC）是指发生于学龄前儿童的乳牙龋病。我国第四次全国口腔健康流行病学调查资料显示，5岁儿童患龋率为71.9%，比5年前上涨5.9%。ECC会引起疼痛等多种并发症，给患儿及其家庭的生存质量造成不利影响。

因此，对ECC的预防和早期诊断极其重要。唾液作为ECC相关标志物的重要介质，因采集简单、快速、无创，易于储存，故在对ECC的预测及诊断上受到越来越多的关注。本文分别对唾液微生物、唾液蛋白、唾液电解质、唾液代谢组能否作为预测ECC的生物标志物的相关研究进展进行综述，并提出当前研究不足及未来展望。

1. 唾液微生物

1.1 细菌

1.1.1 变异链球菌

变异链球菌是ECC的主要致病菌。其高水平不仅是ECC的风险因素，而且随着ECC的发生，变异链球菌丰度逐渐升高。有研究指出，变异链球菌是预测ECC最重要的菌种，基于变异链球菌构建的预测模型也能较好地预测龋病发生。此外，变异链球菌具有基因多态性，龋病患儿与无龋儿童的变异链球菌存在不同错义突变，且基因型也有差异。Manchanda等指出具有1种以上基因型的儿童具有更高的患龋风险。综合目前研究结果，变异链球菌高丰度与ECC发生及发展密切相关，对ECC风险评估具有重要价值，其基因多态性也具有一定预测潜力。

1.1.2普雷沃菌属

普雷沃菌属长期以来被认为与ECC发病相关。研究发现，在ECC发生过程中普雷沃菌属丰度升高，表明其潜在预测能力。许多研究已经使用普雷沃菌属建立ECC甚至重度低龄儿童龋（severe early childhood caries,S-ECC）预测模型，均显示出良好的预测效能，证明普雷沃菌属在ECC预测中具有举足轻重的作用。因此，普雷沃菌属水平升高对ECC的发生具有重要预测价值，可作为龋病风险评估的生物标志物。

1.1.3 其他细菌

除了变异链球菌与普雷沃菌属外，韦荣球菌属、罗氏菌属、乳杆菌属等均参与ECC的发生及发展。虽然目前大部分研究表明韦荣球菌属、乳杆菌属丰度在龋病患儿唾液中显著增加，罗氏菌属丰富显著降低，与ECC密切相关，具有一定预测潜力。此外，也有使用小韦荣球菌和黏液罗氏菌建立出性能较好的预测模型。但由于前瞻性研究数量较少，证据不足，因此暂不能作为预测ECC相关标志物，未来需更多研究证明其预测效能。

1.2 真菌

白色念珠菌是口腔真菌组的主要成分。Cui等研究发现，白色念珠菌是S-ECC患儿口腔真菌中丰度最高的菌种，显著高于无龋儿童，与龋病发生及发展密切相关。而Xiao等研究表明，唾液中存在白色念珠菌的儿童患ECC风险是不存在白色念珠菌儿童的5.26倍。此外，Garcia等研究显示，白色念珠菌与变异链球菌的共同感染与ECC的复发密切相关。虽然众多研究结果均提示白色念珠菌与ECC发生高度相关，但目前尚不能作为预测标志物，需要前瞻性研究进一步明确其对ECC的预测作用。

2. 唾液蛋白

2.1 α淀粉酶

α淀粉酶能与变异链球菌、乳杆菌等结合从而促进细菌被唾液清除进而降低龋病风险。虽然α淀粉酶在龋病患儿与健康儿童口腔中的含量差异尚存在争议，无法作为预测指标，但Parsaie等发现无龋儿童α淀粉酶活性显著高于ECC患儿，与龋病发生呈负相关，可作为ECC发展的预测因子。Borghi等研究进一步表明，无龋儿童α淀粉酶活性是ECC患儿的1.7倍，且酶活性低于122.8 U/ml的儿童发生ECC的概率是酶活性较高儿童的3.33倍，对ECC风险评估可能具有重要意义。

2.2 碳酸酐酶Ⅵ

碳酸酐酶Ⅵ主要通过催化碳酸氢盐缓冲系统反应来调节唾液p H。虽然有研究指出，与健康儿童比较，龋病患儿唾液碳酸酐酶Ⅵ浓度较低，但相较于浓度，酶活性具有更高的参考价值。大量研究表明，龋病患儿唾液碳酸酐酶Ⅵ活性高于健康儿童。一项研究指出ECC患儿该酶活性比无龋儿童高出53.8%；另一项研究以唾液p H和碳酸酐酶Ⅵ活性为参数构建的模型具有良好预测能力。基于目前研究，碳酸酐酶Ⅵ活性升高与ECC密切相关，对于ECC的预测具有重要价值。

2.3 免疫球蛋白A

免疫球蛋白A是抵挡病原体的第一道防线。虽然有研究显示，ECC患儿唾液免疫球蛋白A水平与健康儿童不存在差异，但大部分研究认为免疫球蛋白A含量在无龋儿童中高于龋病儿童，推测其原因可能是口腔微生物感染、儿童免疫系统未成熟及反复吞咽。免疫球蛋白A作为口腔中重要的防御因子，在ECC患儿口腔中水平下降，对ECC具有较强预测潜力。

2.4 其他蛋白

唾液富脯蛋白、防御素、黏蛋白、组蛋白等也是口腔免疫系统的重要组成成分。虽然以上蛋白在龋病患儿与健康儿童唾液分布差异相关研究较少，尚未达成一致意见，但酸性富脯蛋白基因PRH1、PRH2和β-防御素1基因具有高度多态性，存在特定龋病易感基因型，可能具有潜在的预测价值。此外，还有研究发现，MUC7在个体的龋病动态变化中存在差异性表达，对龋病的动态监测具有重要作用。

3. 唾液电解质

唾液钙、磷、氟等常见元素及锰、铁、铝等微量元素虽然在口腔中具有重要功能，但目前研究认为ECC的发生与否不能影响机体对唾液氟化物的生物利用度，而对钙盐、磷酸盐及微量元素在龋病发生及发展过程中含量变化则尚无一致结论。因此，尽管这些元素对口腔健康具有重要作用，仍暂不能作为ECC风险评估指标。

近年来，Cl-、Br-等电解质也逐渐受到人们关注。有学者发现ECC患儿唾液NO3-浓度低于健康儿童，Cl-、Br-、NH4+、Mg2+浓度高于健康儿童，且基于这些离子建立的ECC诊断模型具有较高效能。该团队进一步研究还发现，K+、Cl-、Na+、Ca2+在ECC患儿中水平也较高，而在分别以唾液微生物和唾液电解质为标志物建立诊断模型后，发现前者效能明显低于后者。基于目前研究，笔者认为K+、Cl-、NH4+、Na+、SO42-、Ca2+、Mg2+、Br-、NO3-与ECC之间具有高度相关性，对ECC具有一定预测潜力。

4. 唾液代谢组

唾液代谢组不仅能反映微生物组在龋病发生过程中的代谢改变，还能反映机体针对稳态改变作出的防御反应，具有重要意义。研究发现，龋病患儿口腔氨基酸代谢、嘧啶代谢、有机酸代谢等多种代谢通路发生变化，不同代谢物如2-苹果酸苄酯、甲酸、甘氨酸等在龋病患儿和健康儿童唾液分布存在差异，具有较好的ECC诊断能力。此外，龋病患儿口腔氧化应激水平、总抗氧化能力及相关因子等也发生显著变化。虽然唾液代谢组改变与龋病发生及发展密切相关，具有较好预测潜力，但由于其成分复杂，需更多研究进一步证明其预测能力。

5. 当前不足及未来展望

目前ECC唾液标志物研究大部分均为横断面研究或病例对照研究，缺乏纵向研究明确预测价值。微生物研究主要集中于细菌，真菌相关研究不足，且仅集中于白色念珠菌。电解质和代谢组研究处于初步阶段，需要更多证据支持其预测价值。同时在模型构建上，大多以微生物为单一预测因子，效能弱，未来应尽可能纳入唾液蛋白、代谢组等多种标志物提高模型特异性及敏感性。此外，目前研究基本采用16s r RNA测序技术，除变异链球菌等少部分微生物外，大多数微生物鉴定只能精确到属水平，直接影响模型效能。

未来尚需进一步的基础临床研究及验证，明确唾液微生物、唾液蛋白、唾液电解质、唾液代谢组等生物标志物与ECC的关联，进一步筛选标志物并建立高效能ECC预测模型。随着人工智能兴起，许多研究使用人工智能辅助建立诊断及预测模型，并取得良好效果。今后，若能将人工智能应用于唾液标志物的筛选与ECC预测，不仅可以节省人力、物力，还可提高模型效能、提升预测准确度，是未来ECC预测标志物的重要研究方向，进而辅助ECC的防治关口前移，促进我国儿童身心健康。

来源：王思维,郑黎薇,周媛.唾液标志物预测低龄儿童龋研究进展[J].中国医药导报,2024,21(06):54-57.

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