作者：思彩霞，孙壬涟，程岳，魏敏等，兰州大学第一医院妇产科

代谢综合征相关疾病(肥胖、高血糖、血脂异常和高血压)是发生EC的危险因素。截至目前，超过50%的EC可能归因于肥胖，有意减肥或保持健康体重可以大大降低EC的发病率或改善EC患者的预后［2］ 。研究表明，血脂异常是EC发生发展的独立预测因子，脂质代谢异常作为代谢综合征的一部分，是EC发生的重要原因［3］ 。

脂质由数千种不同类型的分子组成，包括磷脂、脂肪酸、甘油三酯、鞘脂、胆固醇和胆固醇酯。它广泛分布在细胞器中，是所有膜的关键成分。除了作为结构成分的作用外，脂质还可以作为第二信使在细胞内传递信号，并在营养物质有限时作为重要的能量来源。脂质代谢失调导致了各种代谢性疾病的发展，包括心血管疾病、肥胖、肝脂肪变性和糖尿病。脂质代谢重编程已经成为癌症的一个重要特征［4］ ，为适应缺氧及营养匮乏的微环境，肿瘤细胞不仅增强葡萄糖摄取和有氧糖酵解，更通过脂质摄取、脂质合成、脂肪酸氧化和脂质储存增加等适应性改变，参与恶性肿瘤的发生发展。研究表明，驱动脂质代谢重编程的关键酶及相关调控因子在恶性肿瘤中显著上调，使其成为极具潜力的治疗靶点［5］ 。

本综述旨在总结脂质代谢重编程关键酶在EC中的最新研究进展，探讨其在EC发生、发展和治疗中的作用，以期为未来的基础研究和临床实践提供新的思路和方向。

1 EC中脂肪酸代谢重编程关键酶

1.1脂肪酸摄取关键酶

细胞内脂质含量的增加可通过内源性和外源性两种途径实现。多种膜相关转运蛋白参与外源性脂肪酸摄取和转运，其中包括脂肪酸结合蛋白(fatty acidbinding proteins，FABP)。FABP是一种小分子水溶性蛋白，可结合长链脂肪酸实现跨膜转运，FABP根据表达部位不同分为12个家族成员，包括FABP1～FABP12。研究发现，EC组织中FABP4的mＲNA和蛋白表达水平显著高于旁组织，且与肿瘤FIGO分期晚期、淋巴结转移呈正相关，FABP4过表达通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途径抑制肿瘤生长和转移，这些发现提示FABP4可能成为治疗EC的新靶点［6］ 。Li等［7］ 通过大量免疫印迹和免疫组织化学分析表明，相较于正常子宫内膜组织和子宫内膜上皮内瘤变，EC组织中FABP5的表达水平显著更高，并且其高表达与EC的不良分化显著相关。

1.2脂肪酸合成关键酶

尽管依赖于外源性脂质摄取，但内源性脂质从头合成才是癌细胞中脂质的主要供应来源。该途径从乙酰辅酶A开始，乙酰辅酶A主要通过ATP-柠檬酸裂解酶(ATP citrate lyase，ACLY)由柠檬酸生成，柠檬酸是营养分解代谢过程中三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle，TCA)循环中的底物。此外，乙酰辅酶A合成酶转化醋通过在体外上调磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路信号传导驱动EC细胞系的增殖和转移［20］ 。SQLE通过表达为癌细胞提供胆固醇，这可能成为治疗EC的另一潜在靶点。

辅酶A被乙酰辅酶A羧化酶激活生成丙二酰辅酶A，再被脂肪酸合酶(fatty acid synthase，FASN)催化生成饱和脂肪酸棕榈酸酯。所得棕榈酸酯可通过超长链脂肪酸基因家族的延伸而延长，并通过硬脂酰辅酶A去饱和酶(stearoyl-CoA desaturases，SCD)或脂肪酸去饱和酶进行去饱和，合成单不饱和脂肪酸［8］ 。肿瘤细胞会上调脂肪酸合成相关酶的表达来增强脂肪酸合成，因此脂肪酸合成代谢的增强被看作是肿瘤的显著标志之一。

胆固醇调节元件结合蛋白(sterol-regulatory elementbinding protein，SＲEBP)作为核心转录因子，在转录水平上调节脂质代谢相关酶的表达。Li等［9］ 研究发现，与正常子宫内膜组织相比，SＲEBP1在低分化子宫内膜癌组织中显著上调;敲除SＲEBP1可有效抑制肿瘤增殖并诱导肿瘤细胞死亡，证实SＲEBP1具有促癌功能。进一步通过高通量测序分析发现SＲEBP1基因在EC组织中存在特异性单核苷酸多态性，且单核苷酸多态性频率与子宫肌层浸润深度及组织学分化程度呈正相关［10］ 。这些证据表明SＲEBP是连接致癌信号与脂质代谢的关键枢纽，靶向干预SＲEBP通路可能增强现有靶向治疗的疗效。

作为SＲEBP的下游效应分子，脂肪酸合成关键酶ACLY、SCD1和FASN的表达水平可作为EC复发的独立预测指标。研究发现，ACLY mＲNA和蛋白在EC中均高表达，并且与一些临床病理特征，如脉管内浸润、临床分期晚及组织学分级高呈显著正相关，但与淋巴结转移无明显相关性［11］ 。在EC细胞系中，ACLY可通过增强组蛋白乙酰化促进相关基因的转录，进而促进EC细胞的增殖和克隆形成，并抑制细胞凋亡。抑制ACLY既可以减少脂肪酸的从头合成，又可以降低癌基因的乙酰化从而抑制其表达，表明ACLY可能是EC治疗的一个潜在靶标。SCD1是一种驻留在内质网的整体膜蛋白。一项研究表明，与分泌期和绝经后子宫内膜相比，SCD1在增殖期、增生期和EC中显著高表达，说明SCD1过表达可能有助于维持癌细胞活力和促进癌症进展，敲除SCD1会破坏肿瘤细胞生长，促进体外凋亡程序，并消除体内EC AN3CA细胞系转移病灶形成的能力［12］ 。FASN 是一种关键的生脂酶，通过合成脂肪酸来控制癌细胞的活力和生长。据报道，随着良性子宫内膜增生和子宫内膜不典型增生发展为EC，FASN的表达水平逐渐升高［13 ］ 。FASN在大多数子宫内膜样腺癌中表达，与肿瘤侵袭和转移能力密切相关，其可能独立预测EC的复发风险，并成为EC患者的不良预后标志物。

1.3脂肪酸氧化关键酶

脂肪酸氧化(fatty acid oxidation，FAO)主要通过线粒体β-氧化进行，能够驱动肿瘤增殖、转移和抵抗等。长链脂酰辅酶A合成酶(acyl-CoA synthetase long chain，ACSL)将脂肪酸转化为脂肪酰基辅酶A，后者在肉碱棕榈酰转移酶1(carnitine palmitoyl transferase 1，CPAT1)的帮助下转运至线粒体内进行β氧化分解，生成的乙酰辅酶A通过三羧酸循环、氧化磷酸化生成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，为肿瘤细胞提供能量。FAO相关酶在多种肿瘤组织中表达上调。研究表明，ACSL1通过调节AMPK/CPT1C/ATP通路，诱导脂肪酸β氧化，促进增殖和迁移，进而导致EC的恶性进展［14］ 。

Yu等［15］ 发现，与正常组织相比，ACSL4蛋白在EC病变中相对较高，ACSL4蛋白在EC组织中呈强阳性。同时，ACSL4基因突变表明EC患者的无进展生存期更长，而ACSL4拷贝数扩增预测患者的预后更差。综上所述，FAO途径上调可能是EC不良预后的有效预测因子，关键酶ACSL和CPT1可能成为EC中潜在的治疗靶点。

2 EC中的胆固醇代谢异常关键酶

2.1胆固醇摄取关键酶

胆固醇属是细胞膜的重要构成成分，参与信号转导和生物合成。胆固醇平衡对维持细胞功能至关重要，由从头合成、摄取、储存和外流调节。胆固醇通常由细胞通过低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor，LDLＲ)介导的内吞作用获得，LDLＲ是一种单跨膜蛋白，介导低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoproteincholesterol，LDL-C)进入癌细胞并维持胆固醇稳态，LDLＲ是某些恶性肿瘤的独立预后因素［16］ 。一项孟德尔随机化研究显示，LDL-C升高可以预测EC的良好预后，包括子宫内膜样和非子宫内膜样肿瘤［17］ 。在排除肥胖可能的混合影响后，LDL-C仍然与降低EC的发病率风险显著相关，尤其是非子宫内膜样疾病［18］ 。但LDLＲ在EC中的表达及作用机制目前尚不清楚。

2.2胆固醇合成关键酶

胆固醇和脂肪酸一样，依靠乙酰辅酶A在细胞内进行合成并通过甲羟戊酸途径进行，乙酰辅酶A反应形成羟甲基戊二酰辅酶A(hydroxy methylglutaryl-CoenzymeA，HMG-CoA)，其随后被HMG-CoA还原酶(3-hydroxy-3methylglutaryl-CoA reductase，HMGCＲ)还原为甲羟戊酸。羊毛甾醇合成酶(lanosterol synthase，LSS)是胆固醇合成途径中的一个关键限速酶。最近一项研究发现，LSS在EC组织中显著上调，LSS在体内促进细胞增殖和迁移，抑制细胞凋亡并驱动肿瘤生长［19］ 。从机制层面讲，LSS通过积累胆固醇酯发挥双重作用，从而促进EC细胞生长，并激活丝裂原活化蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶信号通路。胆固醇合成中的另一个关键步骤涉及角鲨烯单加氧酶(squalene epoxidase，SQLE)的氧化以形成2，3-氧化角鲨烯，然后将其环化为羊毛甾醇。SQLE被公认为胆固醇合成中的第二限速酶。最近一项研究在EC患者中观察到显著过表达的SQLE，进一步研究发现SQLE

2.3胆固醇外流

胆固醇水平的增加可以触发对胆固醇生物合成的反馈抑制，或将胆固醇转化为胆固醇酯储存在脂滴中。肝脏X受体(liver X receptor，LXＲ)是核受体超级家族成员，一方面，LXＲ通过特异性增强SＲEBP1转录以增加脂肪酸合成，进一步促进游离胆固醇酯化以减少游离胆固醇的额外毒性;另一方面，它还可以可以激活ATP结合盒蛋白A1(adenosine triphosphate-binding cassettesubfamily a member 1，ABCA1)的表达。ABCA1是一种质膜结合的转运器，可以通过促进胆固醇的输出，从而增强胆固醇外流。研究发现，与正常和子宫内膜息肉组织相比，LXＲα在子宫内膜样EC病变中明显过表达，主要分布在Ishikawa细胞系的细胞质中［21］ 。此外，LXＲ通过抑制细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E的表达损害子宫内膜腺癌细胞活力［22］ 。鉴于LXＲ对脂质代谢调节具有多种影响，应进一步研究LXＲ在EC上下游调节中的具体机制，以指导探索靶向LXＲ的有效治疗剂。ABCA1介导的胆固醇外排被认为是癌细胞维持胆固醇稳态和EC存活的适应性途径。Antmen等［23］ 研究发现ABCA1在EC组织中显著高于对照组。随着子宫内膜腺癌的组织分化恶化，ABCA1表达水平呈现相对下降的趋势，表明EC中ABCA1减少导致癌细胞中胆固醇增加发挥肿瘤促进作用。此外，烟酰胺N-甲基转移酶1(nicotinamide N-methyltransferase 1，NNMT1)激活ABCA1可以增强胆固醇流出和细胞膜流动性，从而刺激EC的上皮-间质转化过程［24］ 。

3治疗

靶向脂质代谢的关键酶是抑制EC生长的潜在策略。研究表明，FASN抑制剂奥利司他在ECC-1和KLE细胞系中具有抗肿瘤活性，500μM水平的奥利司他可使癌细胞的增殖活性分别降低61%和57%。此外，另一项研究发现，奥利司他在人类EC的11种原代培养物中的9种中显示出抗增殖活性［25］ 。虽然临床前数据支持FASN抑制剂具有初步抗肿瘤活性，但其应用于脂质代谢紊乱EC患者的可行性仍需更多临床试验评估。作为第一代HMGCＲ抑制剂，辛伐他汀能显著抑制ECC-1、Ishikawa细胞系以及EC患者原代癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力［26］ 。此外，辛伐他汀与二甲双胍联用在Ishikawa等EC细胞系中显示出协同抗肿瘤作用，该作用可能与m TOＲ信号通路抑制和细胞凋亡介导有关［27］ 。

第二代全合成HMGCＲ抑制剂氟伐他汀也被报道可抑制EC细胞侵袭并诱导细胞死亡［28］ 。SQLE是P53突变型结直肠癌中一个潜在的治疗靶点，为P53突变型肿瘤的新治疗策略提供了启示。SQLE抑制剂，如特比萘芬和NB-598等可以有效促进细胞凋亡，使促分裂素原活化蛋白激酶通路和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路失活。研究发现，沉默SQLE或使用特比萘芬进行药物抑制，均可显著抑制EC的肿瘤生长［20］ 。异种移植模型的研究结果表明，SＲEBP抑制剂Fatostatin可以抑制肿瘤生长和扩增，同时干扰肿瘤细胞周期并促进EC中的细胞死亡［29］ 。新型抗肿瘤化合物水飞蓟宾被认为可通过抑制信号转导和转录激活因子3以及SＲEBP信号通路来阻断脂质合成，进而损害EC细胞增殖并诱导其凋亡。LSS抑制剂Ｒo 48-8071在体外、体内模型以及患者来源类器官模型中均能显著抑制EC生长，进一步突显了LSS作为EC治疗靶点的潜力。尽管体外和体内实验表明靶向脂质代谢抑制剂有助于抑制肿瘤，但其安全性和活性应在更多的基础和临床研究中确定。

综上所述，EC作为最常见的女性生殖系统肿瘤之一，严重威胁女性生命健康。开发更深入的疾病预防措施和更有效的治疗药物至关重要。本文综述了脂质代谢重编程关键酶在EC发生发展中的作用及靶向脂质代谢药物在EC中的研究进展，旨在为后续研究提供基础，为临床诊疗提供参考。靶向脂质代谢，特别是其关键酶，有望成为改善EC患者预后的新策略。

利益冲突作者均声明无利益冲突。

参考文献略。

来源：思彩霞,孙壬涟,程岳,等.脂代谢重编程关键酶在子宫内膜癌中作用的研究进展[J].中国计划生育和妇产科,2026,18(01):33-36.

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