作者：陈芳，段华，首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院妇科微创中心

良好的子宫腔解剖形态及完整的子宫内膜是维持月经及成功妊娠的前提。正常情况下，子宫内膜在卵巢激素的作用下发生周期性生长与剥脱，其中子宫内膜基底层的高度再生与自我修复能力，是维持子宫内膜功能状态的前提。任何原因导致的子宫内膜基底层损伤，均可削弱或破坏子宫内膜的自我修复能力。特别是在妊娠状态下，由于子宫内膜基底层充血水肿、组织疏松，更容易受到相关手术操作如人工流产、不全流产清宫、中期妊娠引产清宫等对子宫内膜基底层的损伤，尤其是多次宫腔手术操作，加之感染等因素，将进一步加重损伤部位的纤维化与瘢痕形成，导致子宫内膜损伤宫腔粘连［1］ 。宫腔粘连的危害包括月经量减少、闭经、不孕不育、早产以及胎盘植入等，严重破坏女性的生理与生育功能。目前临床上主要治疗方法是通过宫腔镜进行子宫腔整复手术。但是，对于大面积子宫内膜损伤宫腔粘连，单纯手术治疗的疗效并不尽人意，术后再粘连率高达40%～62.5%［2 ］ ，这与子宫内膜特殊的解剖学结构和子宫内膜基底层损伤后的病理修复密切相关，也是当前临床面临的热点和难点问题［3］ 。现将近年来子宫内膜损伤修复的研究进展综述如下，以期为子宫内膜损伤修复治疗提供参考。

1子宫内膜生理修复与损伤病理修复机制

生理状态下子宫内膜具有高度的自我修复能力，育龄期子宫内膜至少历经400次以上的分化生长与脱落再生，如此循环往复。研究发现，随着月经来潮，子宫内膜功能层脱落，子宫内膜再生修复从子宫内膜基底层裸露腺体区域的上皮细胞迁移开始，大约48 h延伸长入周围创面出现上皮化，随后腺体、间质及血管在各种细胞因子的调控下快速增殖修复［4］ 。当各种宫腔操作、感染等所致子宫内膜基底层损伤时，也同时开启了病理损伤修复模式，其核心环节主要包括:(1)各类炎性细胞聚集、释放大量趋化因子与炎性细胞因子，形成复杂网络系统，促进损伤局部的炎性反应、细胞外基质形成与降解失衡，导致创面胶原沉积、纤维化与瘢痕形成;(2)基底层损伤局部微血管闭塞，新生血管形成受阻，上皮和间质细胞再生修复障碍，子宫内膜腺体被无活性柱状上皮替代;(3)伴随着子宫内膜的不完全再生以及纤维化，上皮细胞失去极性向间质转化，功能层与基底层的分界消失，功能层被对激素无反应的单层上皮取代，纤维瘢痕形成致使子宫腔形态学破坏与功能丧失。由此可知，损伤子宫内膜的修复涉及内膜的再生障碍、微血管闭塞以及上皮间质转化等复杂过程［5］ 。

2促进损伤子宫内膜再生的措施

2.1雌孕激素

雌孕激素与子宫内膜受体结合后，通过促进细胞增殖、参与新生血管形成，促进内膜再生等途径促进损伤内膜修复。与此同时，雌孕激素通过上调多种分子标记物的表达改善子宫内膜容受性。外源性雌孕激素对损伤子宫内膜的修复应在不影响生理状态雌孕激素水平的基础上发挥作用。动物实验显示，生理剂量的雌激素最有利于子宫内膜的修复［6］ ，临床上国内外专家共识对损伤子宫内膜修复的雌激素为戊酸雌二醇2～4 mg/d或等效合成雌激素制剂［7］ 。中华医学会妇科内镜学组发布的《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》［8］ 强调，使用外源性雌激素应在尚有足够残留子宫内膜的前提下，对于子宫内膜破坏严重、宫腔严重纤维化、残留正常子宫内膜甚微时，加大雌激素剂量可能使外周血雌激素水平通过负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的作用抑制内源性雌激素的产生，不利于子宫内膜的再生修复。环，有助于损伤内膜的血运重建。其中，小剂量阿司匹林是最常用的血管扩张剂，一项纳入504例患者的Meta分析显示，子宫内膜损伤IUA宫腔整复术后每天口服阿司匹林50～100 mg，可以观察到子宫动脉PI、ＲI值降低，子宫内膜VI、FI、VFI增加，提升临床妊娠着床率［27］ 。

2.2干细胞及其衍生物

正常情况下子宫内膜中少量的上皮干细胞和基质干细胞，具有促进子宫内膜增殖、调节子宫内膜周期性再生修复的能力［9］ 。当子宫内膜大面积损伤时，干细胞的数量减少甚至丧失，削弱子宫内膜的自我修复能力［10］ 。研究发现在子宫内膜损伤宫腔粘连大鼠模型中，经静脉或宫腔内注射成体干细胞后，在特定趋化因子的作用下，干细胞可以定位在损伤子宫内膜血管周围，调节如血栓调节蛋白1(TM-1)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)等旁分泌因子、增加微血管形成、促进EＲ和PＲ表达等，减缓炎症及纤维化进程，促进子宫内膜腺体再生，其胚胎植入率和妊娠率与正常大鼠子宫相当［11］ ; 而对于子宫内膜损伤IUA的恒河猴研究发现，注射人源间充质干细胞组与对照组相比，前者子宫内膜厚度与腺体数目增多，子宫内膜纤维化区域减少［12］ 。

相似的研究将脐带间充质干细胞胶原蛋白支架移植到子宫内膜损伤IUA(内膜厚度≤5.5mm)所致不孕患者子宫腔，3个月后，子宫内膜平均厚度由(4.08±0.26)mm增加至(5.87±0.77)mm，增生的内膜微血管密度增加、Ki67以及雌孕激素受体表达上调［13］ 。由此认为，干细胞在促进子宫内膜再生修复方面的潜力不容小觑。遗憾的是，对于干细胞的提取、保存和使用仍受到多方因素制约，迄今尚未在临床普及应用。

2.3自体富血小板浓缩物

2.3.1自体富血小板血浆(platelet-rich plasma，PＲP)PＲP是全血经离心后得到的富含血小板的血浆浓缩物，其内富集的血小板激活后可释放PDGF、TGF-β、FGF、IGF-1等促进细胞增殖及组织再生的生长因子，加速子宫内膜损伤修复。另外，PＲP中的血小板激活后释放的VEGF、EGF可通过VEGFＲ-2/EＲK、MAPK/EＲK等通路诱导血管内皮细胞的迁移、增殖及分化，参与新生血管形成，促进损伤部位的血运重建［14］ 。在炎症调节方面，其富含β-防御素2、抗菌肽等炎症调节因子，可促进巨噬细胞及中性粒细胞募集，起到预防感染、吞噬细菌及清除细胞碎片、减轻局部炎症、提高内膜容受性的作用［15］ 。研究显示，将PＲP与子宫内膜上皮细胞、基质细胞共培养，可上调纤维化抑制因子基质金属蛋白酶MMP3、MMP7，抗炎因子白介素(IL)-1α、IL-1β，及生长因子FGF、PDGF的表达，促进子宫内膜细胞迁移和增殖、加速组织再生修复［16］ 。动物实验在子宫内膜损伤IUA大鼠宫腔内注射PＲP后发现细胞增殖及血管生成相关的角蛋白、VEGF和Ki-67表达显著增加，子宫内膜腺体数目显著增加［17］ 。小样本研究发现，在反复胚胎移植失败患者移植前宫腔灌注PＲP，其通过减轻慢性子宫内膜炎、增加子宫内膜厚度、改善子宫内膜容受性等进而提高胚胎着床率［18-20］ 。在对损伤子宫内膜的修复研究中，一项前瞻性随机对照研究纳入123名中/重度IUA患者，将制备好的PＲP经一次性球囊子宫支架注入IUA子宫腔整复手术后宫腔，PＲP注入组术后宫腔再粘连率20.6%低于对照组30.0%［21］ ;分析PＲP注入后子宫腔渗出液中TGFβ1、PDGF、VEGF浓度明显高于对照组［22］ 。PＲP制备经济、简单易行，通过子宫腔适型球囊注入可使PＲP均匀贴附子宫腔创面，减少其经宫颈外溢，是增加疗效和方便临床使用的有力保障。

2.3.2自体富血小板纤维蛋白(platelet-rich fibrin，PＲF)PＲF与PＲP同为自体富血小板浓缩物，因富含血小板、白细胞等，可释放与内膜修复相关的细胞因子与生物活性因子如PDGF、VEGF、IGF-1等，促进子宫内膜修复及新生血管生成，释放抗炎因子如IL-1、TNF-α等调节炎症反应。PＲF的优势在于其富含纤维蛋白，可在创面局部形成三维网状纤维蛋白结构，为细胞生长迁移提供“生物支架”;PＲF制备中不需添加激活剂，依靠血液自身的凝血级联反应形成，血小板的激活更为缓慢，其内细胞因子与生物活性因子的释放周期可延长至7～10 d，更适合需要长期修复的组织［23］ 。临床研究显示子宫内膜损伤IUA分离整复术联合宫腔置入PＲF可有效提高宫腔粘连性不孕患者的妊娠率、降低粘连评分，改善临床症状［24］ 。遗憾的是，PＲF的制备相对复杂，制备后的PＲF成凝胶状，不易向子宫腔注射并使其与子宫腔创面完全贴附，目前在临床上并未推广应用。

虽然自体富血小板浓缩物在子宫内膜损伤修复中的作用逐渐被学界重视，但目前在标准制备方法、使用最佳频率、剂量等方面仍没有统一标准，期待后续进一步的标准化研究，推动其在临床中的规范应用。

2.4羊膜制品

羊膜由妊娠滋养细胞分化而来，所含胶原作为生物屏障和细胞支架，在隔离宫腔创面的同时，可为残留子宫内膜提供生长爬行的骨架作用。另外，羊膜可分泌多种生物活性因子，通过促进细胞增殖、抑制炎性反应等改善宫腔微环境。Ma等［25］ 曾采用新鲜羊膜治疗中重度子宫内膜损伤IUA，发现羊膜在降低再粘连发生和改善月经量方面有一定作用。但无论新鲜羊膜还是羊膜制品，都很难与宫腔三维创面贴合，限制了其效能的发挥，为此国内学者将羊膜制品包裹于一次性球囊子宫支架表面后再置入子宫腔，增加了羊膜制品与子宫腔创面的贴附面积，得出羊膜组患者术后再粘连率21%低于对照组36%、羊膜组月经量增加高于对照组［(32.6±5.5)分vs．(26.5±5.6)分］，显示了羊膜在子宫内膜损伤IUA宫腔整复术后创面修复中的作用［26］ 。

3促进子宫内膜血液循环

3.1血管扩张剂

损伤组织微血管闭塞、血供减少是子宫内膜损伤的重要病理特征，血管扩张剂可改善基底层内膜血流循另外一项纳入19项研究1361例患者的Meta分析也显示，阿司匹林的干预与良好的临床结局相关［28］ 。近年来一些学者尝试使用枸橼酸西地那非扩张子宫螺旋动脉，增加子宫内膜血供［29］ 。但现有研究对枸橼酸西地那非是否能够“增加内膜厚度、促进月经恢复”等结论存在分歧，因此其在子宫内膜修复中的应用价值仍有待进一步研究证实。

3.2促进损伤组织血液循环的物理方法

3.2.1仿生物电刺激(bioelectrical stimulation，BES)BES通过模拟人体生理生物电流，以不同强度的电流刺激子宫平滑肌交替收缩与松弛，从而增加子宫肌层及内膜组织的血供，促进子宫内膜修复。Meta分析结果显示，在常规治疗基础上联合BES疗法，可显著改善损伤后子宫内膜厚度［联合组内膜厚度(7.45±0.90)mm vs．对照组(6.22±0.70)mm］，同时有效降低宫腔再粘连发生率(联合组再粘连率12.5%vs．对照组32.5%)［30］ 。

3.2.2低强度聚焦超声(low-intensity focusedultrasound，LIFU)LIFU可将特定能量聚集到靶区组织，加速炎性代谢产物的吸收，促进血液循环。国内学者通过对非意愿妊娠人流患者实施LIFU治疗，术后21dLIFU治疗组子宫内膜厚度［(6.8±1.7)mm vs(5.7±1.6)mm］、子宫动脉ＲI值［(0.52±0.06)vs(0.73±0.09)］均优于对照组，术后宫腔再粘连率LIFU治疗组(2%vs 14%)、反复流产率(3%vs．14%)、继发性不孕症发生率(2%vs．14%)均低于对照组［31］ ，期待后续更多研究进一步探索其临床有效性与应用价值。

4抑制子宫内膜上皮间质转化

子宫内膜损伤后，上皮细胞失去极性向间质转化引发子宫内膜纤维化，导致其正常形态与生理功能丧失。因此，抑制子宫内膜上皮-间质转化(EMT)，是促进子宫内膜有效修复的途径之一。

粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulatingfactor，G-CSF)作为一种关键的造血生长因子，细胞实验显示其可通过抑制细胞上皮间质化转化，促进子宫内膜修复。动物实验发现，在子宫内膜损伤IUA大鼠模型中置入3D打印G-CSF微球缓释系统，实验组内膜纤维化的程度降低，子宫内膜厚度、腺体数量增加［32］ 。一项纳入245名中重度IUA患者的前瞻性随机对照研究发现，子宫内膜损伤IUA子宫腔整复手术后宫腔灌注300 GCSF，患者内膜厚度、临床妊娠率均较对照组增加［(7.91±2.12)mm vs．(7.22±2.04)mm;86.6%vs．74.4%］［33 ］ 。但该研究并未纳入其他影响妊娠率的因素，期待在后续的研究中细化，为临床应用提供更多参考依据。

外泌体作为间充质干细胞(MSC)旁分泌作用的重要方式之一，包含丰富的miＲNA，可抑制上皮间质转化减缓子宫内膜纤维化进程。在大鼠IUA模型中，宫内移植经血间充质干细胞外泌体可通过抑制TGFβ1/SMAD3途径，逆转上皮间质转化过程，缓解子宫内膜纤维化［34］ ， 有望成为子宫内膜损伤治疗新靶点。但目前研究多限于动物模型实验，缺乏临床试验研究。

5中医中药

从中医理论来讲，子宫内膜损伤IUA肾虚为其本质，以肾虚血瘀证最为常见，肾阴虚则无阴精之源，肾阳虚则无转化之力，补肾活血是子宫内膜损伤IUA主要的治疗原则和最常见的治疗方法［35］ 。常用的补肾活血方剂以桃红四物汤加入补肾中药最为多见。此外麒麟丸、金凤丸、定坤丹等具备补肾活血功效的中成药均对改善子宫内膜血液循环、促进内膜生长有积极作用，可作为子宫内膜损伤IUA子宫腔整复手术后子宫内膜损伤修复的辅助治疗。

6小结

子宫内膜损伤宫腔粘连的核心在于子宫内膜基底层损伤及损伤内膜的病理性修复，有据于此，我们应重视宣传，呼吁广大育龄期女性避免非计划妊娠以及由此带来的宫腔操作。手术操作中应注意对子宫内膜的保护、当大面积子宫内膜损伤发生时应采取积极的预防粘连和促进内膜再生修复的措施，以此守护女性生殖健康，为生育需求筑牢基础。

利益冲突作者均声明无利益冲突。

参考文献略。

来源：陈芳,段华.子宫内膜损伤修复的研究进展[J].中国计划生育和妇产科,2026,18(01):7-10.

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