作者：郭　希,赵梦婷,郭伟杰综述,胡　颖审校，四川大学华西第二医院,澳门大学健康科学学院生物医学系澳门大学教育部前沿科学精准肿瘤中心

女性生殖系统疾病因其高患病率与复杂病理机制,已成为威胁全球女性健康的核心问题。根据疾病谱系特征,主要可分为三大类:第一类是器质性良性疾病,包括累及10%育龄期女性的子宫内膜异位症(EMT)、具有广泛患病率差异(5%~70%)的子宫腺肌病[1],以及约30%女性终生可能罹患的子宫肌瘤;第二类是生殖内分泌代谢性疾病,其中多囊卵巢综合征(PCOS)以全球5%~20%的流行率[2]成为导致排卵障碍性不孕的首要病因,而早发性卵巢功能不全(POI)则通过不可逆的卵巢储备耗竭严重影响生育潜能;第三类为妇科恶性肿瘤,如卵巢癌和子宫内膜癌,其发病率的持续攀升与治疗耐药性问题构成重大临床挑战。

当前临床干预策略面临双重困境:激素依赖疗法长期应用可能诱发代谢紊乱、骨质丢失及血栓风险[3~5];手术干预虽能快速缓解症状,却难以解决功能重建与复发防控问题。这促使研究者将目光转向具有多靶点调控特性的天然分子———乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)。NAC不仅是谷胱甘肽(GSH)生物合成的关键前体,更能通过直接清除活性氧(ROS)、抑制核因子κB(NF-κB)介导的炎性级联反应、调控PI3K/AKT/m TOR等代谢信号通路,形成独特的“抗氧化-抗炎-代谢稳态重塑”三位一体作用模式。基础研究已揭示其改善卵母细胞线粒体功能、逆转EMT病灶血管生成、调节高雄激素血症等多维治疗潜能[6]。然而,NAC的生殖医学转化仍面临一些科学瓶颈:现有证据呈碎片化分布,缺乏跨疾病体系的机制关联分析;临床研究存在显著异质性,导致剂量-效应关系难以界定;物种特异性响应差异阻碍机制研究的临床外推。本综述将通过系统生物学视角解析其“分子机制-病理网络-临床表型”的级联调控路径,为推进个体化治疗及靶向药物研发提供理论枢纽。

1　N-乙酰半胱氨酸的生物学概述

NAC的分子式HSCH2CH(NHCOCH3)CO2H,分子量为163.19,其巯基作为关键药效基团,介导抗氧化、抗炎及代谢调控等多元生物活性。NAC通过其游离巯基直接清除ROS/氮,发挥双重抗氧化机制:其一,作为半胱氨酸供体增强GSH生物合成;其二,通过硫醇-二硫键交换反应激活抗氧化蛋白,形成级联抗氧化效应[6]。抗炎方面,NAC通过阻断NF-κB信号通路显著降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-6及IL-1β等促炎因子表达,并调控巨噬细胞极化与T细胞亚群平衡,从而改善慢性炎症微环境。

在女性生殖系统疾病领域,NAC通过重建组织氧化还原稳态,作用于卵泡颗粒细胞代谢、异位内膜血管生成及性激素合成酶表达,实现对生殖功能的时空特异性调控。其作用有浓度依赖性:低浓度(0.1~1.5 mmol/L)促进卵母细胞发育及胚胎质量,而高浓度(≥2.5 mmol/L)可能因促氧化效应产生细胞毒性。

2　N-乙酰半胱氨酸在女性生殖系统中的作用机制

2.1　卵巢

2.1.1　卵母细胞氧化损伤保护机制　Li等[7]诱导超排卵的ICR雌鼠模型中,将MⅡ期卵母细胞进行NAC(0.3~1.0 mmol/L)干预18~24 h,可降低纺锤体异常率、皮质颗粒分布异常及ROS水平,同时提升三磷酸腺苷(ATP)生成。Fan等[8]在ICR小鼠反复卵巢过度刺激模型中进一步验证,NAC(15 mg/100 g)干预可显著提升卵泡密度,逆转氧化损伤标志物[ROS、8-羟基-2′-脱氧鸟苷、晚期氧化蛋白产物、丙二醛(MDA)],并修复线粒体功能;NAC组雌二醇(E2)水平及妊娠率较模型组分别提高78%和3.2倍,证实其对生殖功能的保护作用;研究还证实了NAC通过激活PKC-Nrf2-Keap1信号轴,增强超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性,修复线粒体超微结构。Liu等[9]每日给C57BL/6小鼠口服3 mg/kg和10 mg/kg的硅纳米颗粒共8周,发现显著升高ROS/MDA水平、抑制SOD活性并诱导卵泡闭锁,而腹腔注射100 mg/kg NAC干预可逆转上述损伤,减少凋亡细胞比例并修复线粒体超微结构。

2.1.2　卵泡发育的双向调控　Nascimento等[10]发现牛卵巢次生卵泡离体培养中,1 mmol/L NAC显著提升卵泡生长率及细胞活性,维持透明带完整性,然而≥5mmol/L NAC导致卵母细胞空泡化、细胞器溶解及线粒体损伤,也证实了高浓度NAC可能诱发促氧化效应。

2.1.3　卵母细胞冷冻保存的时序优化　Matilla等[11]在小鼠MⅡ期卵母细胞玻璃化冷冻后补充NAC可恢复线粒体膜电位及囊胚质量,接近新鲜卵母细胞水平,然而冷冻前预处理反而降低ATP含量并加剧囊胚损伤。Truong等[12]在玻璃化冷冻液中添加低浓度抗氧化剂组合A3(10μmol/L乙酰-L-肉碱+10μmol/L NAC+5μmol/Lα-硫辛酸)发现,当冷冻与解冻阶段同步使用A3时,囊胚总细胞数恢复至未冷冻组的87.8%,凋亡率降低至5%,且移植后胎儿体质量、顶臀长及四肢发育评分均显著优于对照组(P<0.05)。值得注意的是,仅在冷冻阶段添加A3即可使囊胚总细胞数接近未冷冻水平,而仅在解冻阶段补充则无显著改善。

2.1.4　生育力保存及改善　Olesen等[13]基于冻融人卵巢组织离体模型,采用梯度浓度NAC(0~75 mmol/L)干预4 d,发现NAC上调SOD1、血红素加氧酶1(Hmox1)、过氧化氢酶(Cat)等抗氧化基因,抑制血管生成因子(血管内皮生长因子A、血管生成素样蛋白4)表达,并降低Bax蛋白(Bax)/B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)凋亡指数,同时进行的异体移植实验采用人卵巢组织-免疫缺陷小鼠模型显示,NAC(150 mg/kg)短期干预(7 d)上调抗氧化基因SOD1、Hmox1、Cat,抑制炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)及凋亡指数(Bax/Bcl-2),减少血小板-内皮细胞黏附分子阳性血管面积;长期干预(12 d)进一步降低半胱氨酸依赖性天冬氨酸特异性蛋白酶-3(caspase-3)活性,卵泡密度提升5倍。Li等[14]随机对照试验显示,NAC(0.6 g,3次/d)

辅助治疗可减少促性腺激素总用量、提升高质量囊胚数,但未显著改善临床妊娠率与持续妊娠率。

NAC通过三重机制保护卵母细胞:清除自由基、恢复抗氧化酶活性与维持线粒体功能,显著减轻氧化损伤,其在冷冻保护中需贯穿全程(冷冻+复温),核心是抑制氧化应激,因此冷冻阶段为维持胚胎发育潜能的关键窗口。

2.2　改善子宫内膜　Palomar等[15]通过子宫内膜上皮细胞(hEnEC)及滋养层细胞模型证实,500 nmol/L汞暴露使hEnEC活力降至50%,5 mmol/L NAC可显著逆转损伤;250~500 nmol/L汞诱导h EnEC内ROS水平升高25~45倍,NAC干预显著抑制ROS累积;350 nmol/L汞导致滋养层细胞凋亡率升高、球体黏附率下降及滋养层扩展受阻,NAC补充使上述参数恢复至近生理水平。Cheng等[16]基于氧化应激母猪模型发现,3 g/kg NAC显著提升妊娠率及产仔数,抑制子宫内膜病理性增生,并降低胚胎形态异常率(P<0.05)。因此,汞暴露(350~500 nmol/L)致子宫内膜及滋养层细胞功能损伤,5 mmol/L NAC可逆转;动物模型中3 g/kg NAC显著提升生殖结局。

2.3　生殖激素及糖脂代谢调节　Yang等[17]通过36月龄黔北麻羊膳食干预模型发现,0.07%NAC饲料添加持续35 d可显著提升妊娠期卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、E2及孕酮(P)水平,证实NAC通过激活促性腺激素-性腺轴改善高龄家畜生殖内分泌功能。Wang等[18]基于绵羊卵巢颗粒细胞体外培养模型,采用梯度浓度NAC(50~1000μmol/L)干预48 h,发现100μmol/L NAC显著促进E2与P分泌,提示其通过氧化还原平衡机制调控类固醇激素合成通路。Delgobo等[19]通过双侧卵巢切除Wistar大鼠模型发现,长期(60 d)不同浓度NAC(10、25 mg/kg)干预,NAC(25 mg/kg)显著逆转卵巢切除诱导的脂质过氧化、蛋白质氧化损伤及GSH耗竭,恢复GSH-Px抗氧化酶活性,显著降低炎症因子(TNF-α、IL-6)和总胆固醇水平,但对血糖、高密度脂蛋白和甘油三酯无影响。在体实验中0.07%NAC显著提升FSH、LH、E2及P水平,激活性腺轴。体外实验中100μmol/L NAC促进E2、P分泌。但卵巢切除大鼠模型中,25 mg/kgNAC仅选择性改善氧化/炎症指标(降低脂质过氧化、TNF-α/IL-6),不逆转子宫萎缩或提升E2,且无雌激素受体活性。

目前大量深入的临床前研究(动物和细胞实验)为NAC保护女性生殖功能提供了坚实的理论基础和机制支持,然而这些发现尚未在人体中得到充分验证。

3　N-乙酰半胱氨酸在女性生殖系统疾病治疗中的作用

3.1　PCOS　基于PCOS患者或模型,从单药和联合用药方面入手,研究人员进行了不同方向的研究。Teimouri等[20]发现NAC(1200 mg/d)联合来曲唑治疗临床妊娠率较来曲唑组(5 mg/d)提升94.7%,尽管单药组优势卵泡(≥18 mm)比例更高,但两组间子宫内膜厚度及抗勒苗管激素(AMH)水平均无差异。该研究提示,NAC可能通过非卵泡依赖机制如改善卵母细胞氧化还原稳态或子宫内膜容受性调控,提升妊娠结局,为PCOS个体化治疗提供新策略。Liu等[21]荟萃分析显示,NAC等效二甲双胍降低空腹血糖,并改善体质量指数(BMI)及空腹胰岛素,南亚人群获益更显著。Pingarrón Santofímia等[22]评估复合抗氧化剂(含NAC 100 mg/片)与口服避孕药分别使用及两者联用对PCOS非糖尿病患者的代谢-内分泌调控效应,发现抗氧化剂单药改善胰岛素抵抗,但联合口服避孕药可能升高甘油三酯,提示需个体化给药。

在联合用药中,Shahveghar Asl等[23]对PCOS患者生殖内分泌的调控特征的荟萃分析显示,NAC干预≥8周时总睾酮降低更显著,埃及人群的子宫内膜厚度显著增加,提示种族或地域可能影响疗效。Fang等[24]研究显示,NAC(1.8 g/d)联合来曲唑+尿促卵泡素显著缩短促排卵周期,提升累积妊娠率,在BMI≥24 kg/m2的女性中获益显著。动物实验层面,Hu等[25]构建高雄激素-胰岛素抵抗大鼠模型,模拟PCOS妊娠期病理特征发现,高剂量NAC(200 mg/kg)逆转胎盘铁沉积,上调溶质载体家族7成员11(SLC7A11)并修复线粒体嵴结构。Rafiee等[26]通过构建来曲唑诱导PCOS小鼠模型,证实NAC(每日160mg/kg,共9 d)可完全逆转代谢-生殖异常表型,包括抑制体质量异常增长、血清睾酮水平升高及子宫结构重塑,同时原始卵泡储备增加67%,闭锁卵泡减少82%,并促进黄体生成,其病理修复效能与二甲双胍等效。NAC通过靶向氧化应激、调控关键信号通路及改善代谢紊乱,在PCOS治疗中展现出多维度临床价值。其与促排卵药物的协同效应、独立于传统药物的代谢调控能力及可控的安全性,为个体化治疗提供新策略,但需进一步探索剂量-效应关系及跨人群适用性。

3.2　卵巢过度刺激综合征(OHSS)　Letras-Luna等[27]基于OHSS大鼠模型发现,低剂量NAC(25~50μg/kg)可显著降低卵巢质量、子宫质量及血清血管内皮生长因子A水平,同时窦状卵泡比例提升42%,黄体数量下降35%。高剂量组(100~200μg/kg)虽有效抑制氧化应激标志物(MDA、4-羟基癸酸、亚硝酸盐),但对器官质量调控未显示剂量增效。

3.3　EMT　近年,Anastasi等[28]针对120例EMT患者的研究表明,间歇性NAC(600 mg/d,3个月)治疗后痛经视觉模拟评分法(VAS)评分下降30.4%、性交痛评分下降24.6%、慢性盆腔痛评分下降20.8%,同时血清糖类抗原125(CA125)水平降低21.8%,卵巢异位囊肿直径缩小9.6%,86.5%患者实现妊娠,证实其“疼痛控制-病灶消退-生殖功能改善”协同效应。

3.4　子宫肌瘤　Aghaamoo等[29]通过随机对照试验证实,NAC(600 mg/d,12周)对子宫肌瘤具有显著干预效应。研究显示,NAC组肌瘤体积显著缩减,临床症状同步改善,痛经强度降低50%,月经失血量由重度降至中度。该研究首次揭示NAC通过调控抗纤维化及抗炎通路缩小肌瘤体积,为子宫肌瘤非手术管理新策略提供了循证医学证据。

3.5　子宫颈癌　Guo等[30]通过整合体外-体内研究体系,系统阐明NAC对人乳头瘤病毒(HPV)相关子宫颈癌的靶向干预机制。体外实验显示,1.5 mmol/LNAC特异性抑制HPV16阳性细胞E6/E7癌蛋白表达(下降72%),通过逆转视网膜母细胞瘤蛋白降解、阻滞CDK2/E2F1细胞周期轴及激活caspase-3依赖性凋亡通路发挥抗肿瘤效应。分子机制分析证实NAC剂量依赖性下调缺氧诱导因子-1α及磷酸化Akt转化因子,但对细胞外信号调节激酶信号无显著调控。体内实验进一步验证,3 mmol/L NAC干预使裸鼠移植瘤体积缩小53%,并降低瘤组织HPV16 E7蛋白水平。该研究首次揭示NAC通过协同调控“癌蛋白降解-周期阻滞-凋亡激活”多通路机制选择性靶向HPV16阳性子宫颈癌,为HPV分型导向的精准治疗提供实验依据。

4　结语和展望

NAC作为多靶点抗氧化剂,在女性生殖系统疾病中展现出多维度治疗潜力,已证实可显著改善卵巢功能(如卵母细胞质量提升、卵泡发育调控)、抑制异位内膜增生、缩小子宫肌瘤体积,并在辅助生殖技术中优化胚胎冷冻保护与移植效果。其对PCOS的代谢-内分泌调控及EMT的疼痛缓解作用,为临床提供了非激素治疗新策略。然而,现有研究多为体外或动物实验,临床证据碎片化,剂量-效应关系及长期安全性仍需验证;跨物种敏感性差异、分子机制及与其他疗法的协同效应亟待深入探索。通过机制深化与临床转化,NAC有望成为女性生殖健康领域精准干预的重要工具,为改善生育结局及疾病管理提供新路径。

参考文献略。

来源：郭希,赵梦婷,郭伟杰,等.N-乙酰半胱氨酸对女性生殖系统影响的研究进展[J].实用妇产科杂志,2025,41(11):907-910.

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