作者：张煜竹，高睿，韩金标，秦朗，四川大学华西第二医院，妇产科生殖医学中心，出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，眉山市妇幼保健院

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）在我国被定义为与同一伴侣在妊娠28周前发生的、连续2次及以上的自然流产，包括生化妊娠丢失［1］，占我国妊娠总数的1%～5%［2-3］。RSA 病因复杂，涉及遗传、解剖、内分泌、免疫及易栓症等多种因素。易栓症又称血栓前状态（prethrombotic state，PTS），是指因遗传性或获得性因素导致机体凝血-抗凝-纤溶系统失衡，使得血液呈高凝状态、易于形成血栓的一种状态。研究表明，约66%的RSA患者存在至少1项凝血功能异常［4］，提示易栓症是RSA的重要病因之一。易栓症可加重妊娠本身存在的高凝状态，通过诱发胎盘绒毛间隙微血栓、减少胎盘血流灌注、阻碍胚胎发育而导致流产［5］。

1  易栓症分类

1.1   遗传性易栓症  遗传性易栓症是指由于各种基因缺陷而导致机体易于发生病理性高凝状态的一类遗传性疾病［6］，常见的有凝血因子V基因 Leiden（factor V Leiden，FVL）突变、凝血酶原基因G20210A突变和蛋白S、蛋白C、抗凝血酶（antithrombin，AT）等抗凝蛋白基因缺陷、纤溶酶原激活物抑制物-1（fibrinolytic enzyme activation inhibitor-1，PAI-1） 4G /5G基因突变等。遗传性易栓症的类型存在人种差异，欧美人群以凝血因子功能增强为主，最常见的是FVL突变和凝血酶原基因G20210A突变［7］，但这2种突变在我国人群中罕见［8］。PAI-1 4G/5G基因突变在我国人群中也十分罕见［9］。与欧美人群不同，抗凝蛋白基因缺陷是我国最常见的遗传性易栓症。在汉族静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）患者中，蛋白C、蛋白S和AT基因缺陷是主要的遗传学病因，约占30%～55%［10］。国内单中心大样本研究显示，合并遗传性易栓症的RSA患者病因构成比中，蛋白S活性降低者占77.42%，AT活性降低者占1.80%，蛋白C活性降低者占0.72% ［11］，此外，研究显示亚洲人AT缺陷的患病率约2%～5%［12］，AT缺乏可增加妊娠期及产褥期血栓形成、流产及死胎的风险［13］。

1.2  获得性易栓症  获得性易栓症主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、获得性高同型半胱氨酸血症（acquired hyperhomocysteinemia，AHHcy）以及各种易于导致血栓形成的结缔组织病，如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）、干燥综合征（Sjogren's syndrome，SS）和类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等。

1.2.1  APS  APS是一种以外周血中高滴度抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPLs）阳性为实验室特征，以动静脉血栓形成和RSA、死胎、子痫前期等不良妊娠结局为临床表现的自身免疫性疾病［14］。aPLs可以影响凝血、抗凝、纤溶、血小板等多个系统，导致凝血功能紊乱甚至血栓形成。其中抗β2 glycoproteinⅠ（β2-GPⅠ）抗体IgG 亚型与APS患者的血栓形成密切相关［15］。研究表明，约15%～20% 的RSA患者被诊断为APS［16］，约25% 的RSA患者存在易栓症［11］。

1.2.2  AHHcy  AHHcy是指因后天环境因素、营养缺乏或疾病等非遗传因素导致体内同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平异常升高的一种代谢紊乱状态。高浓度Hcy可直接作用于血管内皮细胞而使其趋向于脱落和空泡化，诱发胎盘或子宫螺旋动脉血栓形成，造成胎儿供血不足，导致RSA等不良妊娠结局［17-18］。

1.2.3  结缔组织病  SLE、SS、RA、UCTD等自身免疫性疾病显著增加机体血栓形成及RSA等不良妊娠结局风险。研究显示，APS、UCTD、SS和SLE分别占自身免疫性疾病相关RSA病因的58%、29%、7.7%、5%［11］。这些结缔组织病导致RSA的机制涉及凝血功能异常、血管炎性病变和免疫系统紊乱等，妊娠期胎盘可作为多种自身抗体的靶器官参与不良妊娠结局的发生，循环中的抗体也可通过影响胎盘导致胚胎着床及生长发育障碍［19-21］。此外，结缔组织病患者常继发APS，回顾性研究发现，2398例SLE患者中，34.1%检出aPLs阳性，23.1%符合APS诊断标准，这类患者临床预后更差［22］。

2  筛查与诊断

2.1  筛查人群  对于已确诊为RSA的患者，应及时进行易栓症的筛查。对于仅有1次自然流产史的患者，原则上不推荐进行易栓症的筛查，除非患者有既往血栓形成史、家族血栓病史或者存在某些明确的易栓症危险因素。

2.2  诊断流程 

2.2.1  临床病史  应参考RSA诊疗的一般流程，详细询问患者年龄、流产次数、流产孕周、流产类型（如胚胎停育或空孕囊等）、前次流产诊治经过、活产次数、既往妊娠并发症和合并症等。VTE 个人史和家族史是评估患者血栓事件发生风险和再次流产风险的重要指标；另外，多种内外科疾病，如自身免疫性疾病、内分泌代谢疾病、心血管疾病等有助于判断患者易栓症的风险。其他危险因素，如吸烟、饮酒、咖啡因摄入、镇静剂使用、剖宫产、肥胖和长期不活动等也是易栓症的高危因素，应在临床病史询问的过程中予以充分关注。

2.2.2  实验室筛查

2.2.2.1  aPLs  所有RSA患者都应进行狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）IgG/IgM亚型和抗β2-GPⅠ抗体IgG/IgM亚型筛查。APS的分类可参考2006悉尼标准，满足1项临床标准+1项实验室标准即可分类为APS［23］。若患者符合APS临床标准，但实验室标准aPLs均为阴性，可进行抗β2-GPⅠ结构域1抗体IgG亚型和抗磷脂酰丝氨酸-凝血酶原复合物抗体（anti-phosphatidylserine-prothrombin antibody，aPS/PT）IgG/IgM亚型检测［24］。研究表明，抗β2-GPⅠ结构域1抗体IgG亚型、aPS/PT IgG/IgM亚型与RSA相关［25-26］，可进一步提高APS的检出率。

2.2.2.2  其他自身抗体  除aPLs外，应对所有RSA患者筛查抗核抗体（ANA）谱，包括可提取核抗原抗体（如SSA、SSB、URNP、抗核小体抗体等）、抗双链DNA抗体等，以判断是否存在结缔组织病。

2.2.2.3  凝血指标  当RSA患者合并自身免疫性疾病或自身抗体阳性、VTE个人史或家族史时，应进行凝血功能筛查。除常见凝血功能指标（如凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原降解产物、D-二聚体）外，可选择性筛查新血栓四项，包括凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物、组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制物-1复合物和血栓调节蛋白，这些指标可更敏感地反映机体血管内皮、凝血和纤溶系统的早期改变［27］。需要注意的是，妊娠期女性凝血指标参考范围较普通人群不同，应谨慎解读检查结果，有条件的单位可以建立妊娠期特异性参考范围。

2.2.2.4  高通量测序基因  国际指南均不推荐常规筛查亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）、FVL和其他易栓症相关突变；只有当存在 VTE 个人史，或一级亲属有高危遗传性易栓症病史时，才建议进行遗传性易栓症检测［28-30］。 由于我国人群以抗凝蛋白缺陷为主，我国专家共识推荐对常规凝血功能、蛋白 C、蛋白 S、AT进行筛查。在妊娠期间，蛋白C和AT活性截断值分别为65%和60%，蛋白S活性截断值是否具有诊断意义尚不能确定。若抗凝蛋白活性低于截断值，可行相应基因筛诊，一般采用目的基因直接测序，或通过二代测序筛查、一代测序确诊［31］。

2.2.2.5  血清Hcy  我国专家共识推荐对所有RSA患者进行血清Hcy检测以明确是否合并HHcy ［27］。空腹血清Hcy水平大于15 μmol/L时，可选择行叶酸、维生素B12、MTHFR基因突变筛查，以明确HHcy的原因［20］。

2.2.3  功能评估

2.2.3.1  血栓弹力图  血栓弹力图可从整体上动态反映凝血和纤溶过程，包括血凝块形成和发展、血凝块回缩和溶解等，进而快速识别高凝、低凝或纤溶亢进状态。相较于常规凝血指标值，分析结果准确性高［32］。

在血栓弹力图参数中，R值和MA值对反映凝血功能有相对重要的价值［32］。

2.2.3.2  血小板聚集率  血小板聚集是血小板参与止血和血栓形成的重要环节，血小板聚集试验（platelet aggregation test，PagT）有助于诊断易栓症，并可监测抗血小板药物的疗效。

3  药物治疗

3.1  抗凝抗血小板治疗  小剂量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）联合低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）可有效改善RSA合并易栓症患者的高凝状态，增加子宫血流供应，降低血栓形成风险。临床研究表明，联合用药可使RSA患者活产率提高到70%～80%［33］。此外，华法林、氯吡格雷等药物也在RSA合并易栓症患者得到了一定的应用。

3.1.1  LMWH  LMWH通过增强AT对活化X因子的抑制作用来抑制血栓形成［34］，适用于所有确诊易栓症的 RSA 患者，尤其遗传性易栓症、APS 及抗凝蛋白缺乏者。孕期使用LMWH者，应于分娩前24～48h停药，分娩后至少使用至产后6周［35-36］。

3.1.2  阿司匹林  阿司匹林通过抑制血小板环氧化酶-1，减少血栓素A2生成，发挥抗血小板聚集及舒张血管的作用，适用于合并APS、血小板高反应性或子宫动脉阻力升高者。LDA可在全孕期使用，但需在孕36周停药［37］。

3.1.3  华法林  华法林是非孕期长期抗凝治疗的常用药，可其通过胎盘屏障，因此在妊娠期的使用较为受限。妊娠早期使用法华林可造成“胎儿华法林综合征”，故应避免使用；妊娠中晚期若对其他抗凝药物耐受或无效可考虑使用华法林［6］。

3.1.4  氯吡格雷  氯吡格雷亦可发挥血小板聚集作用，当患者不能耐受LDA或出现抵抗时，可考虑使用氯吡格雷替代［38-39］。

3.2  特异性治疗

3.2.1  遗传性易栓症  遗传性易栓症的诊治目前缺乏高质量证据，存在争议［7］。尽管多中心随机对照试验表明，LMWH不能提高诊遗传性易栓症的RSA患者的活产率［40-41］，也不能降低女性发生RSA和血栓相关妊娠并发症的风险［42］，但对RSA合并易栓症的患者，国内指南仍推荐在孕期密切监测凝血功能，并首选LMWH治疗［6，19］。在汉族人群常见的3种遗传性易栓症中， AT缺乏、蛋白S和蛋白C缺乏均是VTE的危险因素，应结合基因缺陷种类、VTE个人史、VTE既往发生次数、一级亲属VTE史和抗凝药物使用史，选择恰当的治疗方案［43］。

3.2.2  APS  对于APS患者，全孕期应采用LDA联合LMWH治疗。若上述标准治疗无效，则可将患者归类为难治性APS，加用羟氯喹或低剂量糖皮质激素［44］。此外，如出现疾病进展或其他系统的并发症也可考虑采用静脉输注免疫球蛋白［20］、肿瘤坏死因子抑制剂［45］、生物制剂［46］、普伐他汀［47］等治疗。

4  结语

易栓症是RSA的重要病因之一，及时、准确地识别与干预易栓症对于改善RSA患者的妊娠结局至关重要。有指征地对RSA患者进行易栓症筛查具有重要意义。治疗上，以LDA联合LMWH为代表的方案对于获得性易栓症具有良好的效果，但遗传性易栓症的治疗方案尚无高质量证据。未来研究应关注RSA合并易栓症的早期识别指标，明确RSA合并易栓症筛查的时机和内容，优化RSA合并易栓症的治疗策略，进而为RSA合并易栓症的诊治提供更多参考。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明   张煜竹：查阅文献、撰写初稿；韩金标：查阅文献；高睿：文章修订；秦朗：提供选题、文章修订

来源：张煜竹，高睿，韩金标，等.复发性流产合并易栓症的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(11)：1065-1069。

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