作者：赵爱民，李聪聪，上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科
早在1953年，Peter Medawar 就提出一个疑问，为什么母体的免疫系统不拒绝其胎儿？胎儿及滋养细胞所表达的抗原有一半是父系来源，从免疫学角度讲，滋养细胞抗原对于母体是异体抗原，为何母体免疫系统没有启动针对胎儿及滋养细胞的免疫排斥反应？20世纪70年代，生殖免疫学作为免疫学的一门分支学科正式进入人们的认知领域。经过数十年的不断发展，目前生殖免疫学已逐步发展成为一门涉及生殖医学、基础免疫学、临床免疫学、妇科学、产科学、男科学、风湿免疫病学等多个学科的新兴交叉学科，越来越受到业界的重视。
1 生殖免疫学的研究范畴
从移植角度讲，子宫类似于其他免疫豁免器官，对于胚胎或胎儿来说是一个极其重要的免疫豁免场所。生殖免疫学研究的核心内容是在
1.1 母胎免疫耐受的机制研究 长期以来，母胎免疫耐受的形成机制是生殖免疫学研究的核心内容，深入阐明这一机制对于解析不明原因RSA（unexplained RSA，URSA）等疾病的免疫发病机制以及针对免疫发病机制的靶点而设计的免疫治疗方法至关重要。目前的研究主要聚焦在母胎界面的局部免疫反应事件中，这也是目前生殖免疫学领域研究的热点和难点。近几十年来研究取得了巨大进展，已经证实子宫内膜中含有大量的免疫活性细胞，包括T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、髓系来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）等［3-4］。这些细胞的数量、亚型及其功能会随着月经周期中性激素水平、妊娠后性激素水平的变化以及滋养细胞的训导进而发生有利于胚胎种植及其生长发育的变化，如Treg细胞比例明显增加、Breg细胞数量减少、NK细胞表达杀伤抑制受体杀伤能力明显下调、巨噬细胞出现M2方向极化、MDSCs明显募集及免疫抑制功能增强等表现。免疫细胞可与其他细胞之间进行精密的交互对话，协同形成有利于妊娠建立与维持的母胎免疫耐受状态。在母胎免疫耐受状态的形成过程中，胎儿来源的滋养细胞是接触蜕膜的胎儿部分。研究表明，滋养细胞可通过其表面特殊的人类白细胞抗原（HLA）分子的表达模式、免疫细胞的配体（如FasL、PD-L1等）表达、细胞外泌体以及分泌的趋化因子（如CXCL12、CXCL16和CCL3等）、细胞因子［如粒细胞集落刺激分子（G-CSF）、白细胞介素（IL）-10、转化生长因子（TGF）-β、IL-35等］等多种信号分子对蜕膜中的免疫活性细胞进行诱导分化，比如募集NK、Treg、MDSCs等免疫细胞到蜕膜中，同时诱导其功能分化进而满足妊娠建立及维持的需要。此外，蜕膜基质细胞在母胎免疫耐受格局的形成中也起到不可或缺的作用。因此，母胎免疫耐受格局的形成是蜕膜中的免疫细胞、蜕膜基质细胞以及滋养细胞等多种细胞及其分泌的信号分子之间相互对话、相互调节的结果［4］。目前研究普遍认为，URSA是这种母胎免疫耐受状态被破坏，胚胎遭受免疫排斥的临床表现之一 ［5］。URSA的发病机制可能有：（1）蜕膜Treg细胞免疫反应异常，表现为患者Treg细胞数量减少、免疫抑制功能下降。（2）M2型巨噬细胞数量及极化功能发生改变。（3）树突状细胞过度成熟。（4）T细胞受体（TCR）谱发生变化。（5）蜕膜NK细胞亚群的数量、比例、表型和功能发生异常变化。（6）MDSCs 细胞在母胎界面数量减少、脂代谢异常和免疫抑制功能失调。（7）Th1/Th2/Th17平衡失衡，向Th1/Th17偏移。（8）滋养细胞功能缺陷，表现为对蜕膜免疫细胞的诱导分化障碍等。然而，由于母胎界面多种细胞与分子之间的相互作用在时间和空间上的复杂性，目前的研究方法存在很大的局限性，难以完全真实地模拟母胎界面的实时状态。尽管目前研究取得了许多进展，但URSA等生殖免疫相关性疾病的确切病因及免疫发病机制仍未完全阐明［6］，这也是目前生殖免疫领域研究的热点和难点，是亟待解决的重要科学问题。解决这一科学问题对于补充和发展免疫耐受理论，阐明母胎免疫耐受的形成机制以及URSA等疾病的发病机制，寻找并建立相应的治疗靶点无疑具有重要价值。
1.2 自身免疫与妊娠 广义的生殖免疫学除了研究母胎间同种免疫事件外，还包括自身免疫与妊娠的相互影响这一重要研究部分。自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）是指机体产生中高滴度的自身抗体和（或）自身反应性淋巴细胞攻击相应的自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤和功能障碍的一系列疾病。临床上常见的可影响妊娠的AID包括
自身免疫异常导致不良妊娠结局的机制复杂，涉及体液免疫、细胞免疫、补体级联反应、细胞因子、炎症因子、血小板激活、内皮损伤、凝血功能受损、血栓形成等多个方面。不同的AID可能存在相同的免疫发病机制，也可能有独特的免疫调节机制受损，相同的AID在发病的不同阶段可能存在不同的发病机制。由于自身免疫异常可能损伤相应的组织器官，妊娠后可损伤蜕膜组织细胞、血管以及攻击滋养细胞、胎盘组织，部分抗体可发生母儿垂直传播，可造成反复种植失败、RSA、子痫前期、FGR、
2 我国生殖免疫学发展的现状
我国生殖免疫学的发展起步较晚，开始于20世纪80年代，当时仅有极少数学者关注并致力于生殖免疫方面的基础与临床研究，并未引起业界的重视。直到1992年中国免疫学会生殖免疫分会的成立，才形成了真正意义上的生殖免疫学亚专业。随后我国生殖免疫学的发展进入了快车道，尤其是近10年，发展迅速。主要表现在以下几个方面：（1）国家投入力度加大，从20世纪90年代初期，国家自然科学基金委员会在每年的基金招标项目中专门设立有关生殖免疫学的基础研究方向专题，积极鼓励学者参与母胎免疫耐受形成机制和有关疾病的免疫发病机制研究，资助规模和力度逐年增加。科技部也设立了重大专项，组织专家对生殖免疫学涉及的重要科学问题展开联合公关，并取得了一系列重要成果。（2）我国学者在国际上发表的生殖免疫相关原创性研究成果越来越多，有多位学者入选该领域全球顶尖科学家行列，有多位学者担任经典生殖免疫专科杂志如《美国生殖免疫学杂志》（AJRI）、《生殖免疫学杂志》（JRI）副主编、编委等学术职务，AJRI 2023年为我国学者办了一期临床特刊［11］，充分表明我国学者已走上国际舞台，我国生殖免疫学的发展也得到了国际同行的高度认可。（3）从事生殖免疫学的研究人员和临床工作者越来越多，越来越多的医院专门成立了生殖免疫科。（4）学术组织不断涌现，在上海、北京、广东、山东、辽宁、江苏、四川等生殖免疫学发展较快地区的行业协会和学术团体等均成立了生殖免疫专科分会等分支机构，加速推动了我国生殖免疫学领域的人才培养、学术交流以及学科发展。（5）学术交流越来越多，且专科会议规模越来越大，部分会议已经形成了具有相当影响力的品牌会议，吸引了众多国内外学者前来交流，增加了国际影响力。
然而，我国生殖免疫学的发展虽然较快，并取得了令人瞩目的成绩，但也存在很多问题，主要有以下几个方面：（1）整体发展水平与国际同行尚存在差距，缺乏重大原创性、突破性研究成果，与国际同行比较，引领的学术研究和成果较少，在临床研究方面缺乏大型的随机对照研究和队列研究，缺乏妊娠免疫相关疾病的大型临床流行病学调查研究，对制定国际指南的贡献度不够。（2）国内区域发展不平衡，仅少数省市建立了省级学会生殖免疫相关分会。中华医学会尚未建立生殖免疫专科分会，这在一定程度上影响了学术交流和人才培养。与其他传统学科相比，生殖免疫专科人才匮乏且水平参差不齐，即便是在较早开展生殖免疫工作的地区也存在不平衡现象，尤其老少边穷地区专业人才较少，许多从业人员并未经过严格的专业培训，生殖免疫学相关基础与临床技术薄弱，远远不能满足广大患者的就医需求。（3）多中心临床研究合作意识不够，缺少多中心随机对照研究。（4）在治疗方面重视经验而忽视循证医学证据，过度检查、过度解读检查结果、过度治疗现象严重，存在无证据应用静脉输注免疫球蛋白（IVIG）、
3 我国生殖免疫学发展的未来
针对我国生殖免疫学发展的现状，结合国际生殖免疫学的进展，笔者认为未来要从以下几个方面开展工作，以促进我国生殖免疫学的健康、有序和规范化发展［19］。（1）继续加大投入，组织多学科专家联合公关，争取在基础研究方面有所突破。妊娠是一个复杂且精密的生理过程，而母胎界面涉及众多的细胞与分子，需另辟蹊径，目前的研究手段存在很大的局限性，难以在机制上取得突破，需要通过多学科联合（比如医工交叉、医理交叉）、建立创新的研究方法（比如建立类器官）等手段，以期在机制上有所突破，最终找到关键的治疗靶点。（2）积极组织开展大规模的随机对照研究，促进有关诊疗技术的迭代更新。比如针对目前URSA的治疗方法，如应用IVIG、
总之，生殖免疫学是一门新兴的交叉学科，我国的生殖免疫学虽然发展较快，但还存在诸多问题，需要同道们共同努力，以推动该学科的健康、有序和规范化发展，进而满足广大患者的就医需求，这在生育率下降、老龄化严重的当代，意义尤其重大。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 赵爱民：选题撰写、文章修订；李聪聪：查阅资料、撰写初稿
参考文献略
来源：赵爱民，李聪聪.我国生殖免疫学发展的现状与未来［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(11)：1057-1059.
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