作者：李璐瑶,郭晓玥　综述,王　妍　审校，北京大学第三医院妇产科国家妇产疾病临床医学研究中心

肾脏移植是终末期慢性肾脏病患者的理想治疗方法。慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)全球患病率高达14.3%,我国患病率为10.8%[1]。育龄期妇女是CKD的好发人群。随着肾移植技术水平的提高,全球肾移植患者逐年增加,其中育龄期妇女及未成年女性占1/6。肾移植技术为CKD妇女恢复生育带来了希望。1956年美国Murray等在21岁的同卵双胞胎姐妹间完成了肾移植手术,1958年新英格兰杂志报道了肾移植患者全球首例术后成功妊娠和分娩,自此开启了肾移植妇女可以妊娠的时代。目前,文献报道全球至少有14000余例肾移植后妊娠的案例,但是,我国的相关数据和研究较少。

由于存在受体对移植物的排斥反应,接受肾脏移植患者需要长期的免疫抑制维持治疗。2012年肾脏疾病-改善全球预后组织将“肾移植病史”新列为一种肾脏损害标志,肾移植患者妊娠将面临一系列问题和挑战,本文就肾移植术后妊娠管理策略等相关问题进行概述,旨在为临床实践提供一定参考。

1　妊娠与移植肾的相互影响

肾移植患者孕期肌酐变化趋势与非移植者一致。生理状态下与孕前相比,妊娠中期血清肌酐降低,妊娠晚期增加,孕前平均为60μmol/L,孕中期平均47μmol/L,至孕晚期增加至64μmol/L[2]。研究显示,肾移植女性血清肌酐中位数从妊娠前的118μmol/L下降到妊娠早期和中期的104μmol/L,然后在妊娠晚期上升到123μmol/L[3],然而约49%的患者在妊娠中期没有出现血清肌酐降低。肾移植妇女40%妊娠期存在蛋白尿[4],平均24 h尿蛋白量在妊娠晚期增加了3倍,可能高达500 mg[5]。产后8~12周,蛋白尿恢复到非妊娠水平。

即使肾功能正常,肾移植术后妊娠发生不良母儿结局的风险仍较高[6]。2011年的系统回顾研究显示,肾移植患者妊娠的总活产率为73.5%,流产率14.0%[7]。2022年荷兰报道的192例妇女的288次妊娠,总体活产率达到93%[8]。与非肾移植妇女相比,肾移植术后患者子痫前期和早产发生率显著增加(27.0%vs.3.8%,45.6%vs.12.5%),妊娠期糖尿病和剖宫产分娩比例也显著增加[7],小于孕龄儿的发生率高达24%[3]。与我国报道的研究结果基本一致[4]。

2　妊娠时机和孕前管理

2.1　妊娠时机　目前普遍认为,肾移植术后患者一旦有妊娠意愿,在肾脏功能良好且持续稳定的状态下,应用妊娠期可安全使用的免疫抑制方案,无致胎儿毒性的急性感染(如巨细胞病毒感染),通常在移植后至少1~2年可考虑妊娠。移植肾功能良好且稳定,包括血清肌酐<133μmol/L,无或微量蛋白尿[9]。

2001年欧洲透析与移植协会[9]提出,对于肾功能良好、无蛋白尿、无高血压、无持续排斥反应和移植肾超声检查正常的妇女,移植后2年左右妊娠是安全的。而2005年美国移植协会妇女健康委员会[10]及2023年美国母胎医学协会(SMFM)共识[11]提出,移植术后肾功能稳定且无移植排斥反应12个月可考虑妊娠。意大利肾脏病协会[12]也持相同观点。考虑到肾移植后第1年常规使用包含吗替麦考酚酯的免疫抑制方案,而该药物具有致畸性,因此建议至少等待至移植手术1年以后开始备孕,并在孕前更换为孕期可使用药物[13]。这可能是导致不同指南对于妊娠时机有不同界定的原因之一。

虽然目前关于肾移植术后患者妊娠时机尚无统一共识,但研究显示18岁以下儿童肾移植与成年肾移植相比,其妊娠后母婴结局无显著性差异[14]。由此可见,肾移植手术与妊娠的间隔长短对围产结局并无显著相关性。

2.2　孕前评估和管理　在孕前咨询时,临床多学科团队应当与肾移植患者充分讨论妊娠时机、母儿妊娠结局、母体风险(包括潜在的产科并发症)、移植排斥反应的风险以及围产期维持性免疫抑制治疗方案[15]。

孕前评估包括:①患者病史:关注重要临床事件,包括既往排异反应,已经存在的可能造成胎儿感染因素,如巨细胞病毒感染。评估潜在致畸或胎儿毒性药物的用药情况。②一般情况:血压情况,如需要药物控制,需调整为适合妊娠期的药物,且使用药物最小剂量使血压维持在140/90 mm Hg以内。肾功能情况,血清肌酐、电解质、肝功能、血常规、尿液分析和尿蛋白肌酐比(uPCR)、尿白蛋白肌酐比(uACR)、移植肾的多普勒超声检查。糖代谢情况,空腹血糖和糖化血红蛋白,糖尿病妇女的血糖需控制在满意水平。感染风险,巨细胞病毒和EB病毒检测。制定妊娠期间出现妊娠剧吐或疾病恶化/复发时治疗计划。评估疫苗接种状况,肾移植后不应接种活疫苗。③免疫抑制的维持方案:常用的免疫抑制药物,比如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、来氟米特和甲氨蝶呤等均具有致畸作用,妊娠期禁止使用,应至少在受孕前3~6月停用。推荐的妊娠期安全使用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤和钙调磷酸酶抑制剂(环孢素和他克莫司)。以环孢素或他克莫司为基础的免疫抑制治疗,根据病情需要加用类固醇和硫唑嘌呤,对于妊娠期肾移植妇女是安全的。利妥昔单抗仅作为妊娠早期治疗的最后手段,仅在可能的益处大于对胎儿潜在风险时使用[16]。所有接受免疫抑制调整的患者应密切监测移植肾的功能,以确保移植肾稳定性。此外,应告知患者免疫抑制改变后排斥反应风险增加的可能。

3　孕期和分娩期管理

肾移植患者一旦妊娠应在专门的三级机构规律产检,由高危产科、肾内科及泌尿外科肾移植专业医生共同进行孕期管理。产检间隔2~4周,根据病情需要增加。妊娠期移植肾功能正常是指血清肌酐应小于133μmol/L,并且24 h尿蛋白应小于500mg[11]。孕期重点关注不良妊娠结局的防治,包括高血压、子痫前期、肾功能障碍、免疫排斥反应、感染、胎儿监测等。

3.1　孕期母体情况监测

3.1.1　一般情况　每2~4周检查血清肌酐浓度、肌酐清除率、血常规、生化、尿液分析(24 h尿蛋白定量、尿白细胞、尿液细菌培养、尿蛋白肌酐比)、血清他克

莫司或环孢素浓度,移植肾超声检查。孕期每3个月检查血巨细胞病毒和弓形虫IgM,晚孕期检查单纯疱疹病毒IgM。

3.1.2　血压管理和子痫前期评估　80%~90%的肾移植患者合并慢性高血压,推荐拉贝洛尔、硝苯地平和甲基多巴治疗高血压。在没有禁忌证的情况下,孕期使用低剂量阿司匹林(75~150 mg)预防子痫前期[11]。在妊娠期间继续进行降压治疗,目标血压为(130~135)/(80~85)mmHg或更低[13],除非收缩压始终<110 mm Hg或舒张压始终<70 mm Hg,或出现症状性低血压。孕期建议患者每日自行监测血压,孕晚期增加监测频率。

肾移植妇女并发子痫前期风险显著增加。由于孕前可能已有蛋白尿,其诊断存在一定困难。出现以下情况即可考虑诊断子痫前期[17]:①患有非蛋白尿性CKD妇女,妊娠20周后出现新发高血压[收缩压>140 mm Hg和(或)舒张压>90 mm Hg]和蛋白尿(uPCR>30 mg/mmol或u ACR>8 mg/mmol)或母体器官功能障碍;②患有蛋白尿性CKD妇女,妊娠20周后出现新发高血压[收缩压>140 mm Hg和(或)舒张压>90 mm Hg]或母体器官功能障碍;③患有慢性高血压和蛋白尿的妇女,妊娠20周后出现母体器官功能障碍,或出现持续的严重高血压[收缩压>160 mmHg和(或)舒张压>110 mm Hg或降压药加倍]和(或)蛋白尿大量增加(uPCR或uACR与早孕期比加倍)。

妊娠期急性排斥反应发生率在2%~4.3%[7],妊娠并不增加该风险,急性排斥反应与子痫前期有许多相似临床表现,相比于子痫前期,发生急性排斥反应孕妇血肌酐水平升高更显著(产时肌酐345μmol/Lvs.102μmol/L)[18],分娩孕周更早(31.9周vs.36周)[18]。而子痫前期患者表现为蛋白尿较基线水平增加更显著,若妊娠期肌酐增加而蛋白尿没有恶化应怀疑出现急性排斥反应,并及时进行肾脏活检[11]。

3.1.3　免疫抑制药物监测　妊娠期血容量和肝脏代谢增加,自妊娠中期开始,环孢素和他克莫司的药物剂量需逐渐增加至妊娠前的20%~25%[19]。每2~4周监测他克莫司或环孢素血药浓度,在妊娠32周后每1~2周进行1次,维持药物浓度在最低有效浓度[11],产后快速减量至妊娠前剂量。妊娠剧吐患者需要更频繁地监测血药浓度。免疫排斥反应也可能发生在分娩后,产后1周内需评估药物浓度,调整免疫抑制剂。

3.1.4　感染风险管理　由于免疫抑制剂的使用,孕妇感染的风险增加,尤其是细菌性尿路感染和移植肾的急性肾盂肾炎。肾移植孕妇建议每月检查1次尿液培养[11,20],未经治疗病例中60%~85%无症状菌尿持续存在,40%的患者进展为急性膀胱炎或肾盂肾炎[6]。因此,所有无症状感染都应接受治疗。通常情况下,以革兰阴性菌感染为主,大肠埃希菌感染占80%,因此应尽早开始经验性治疗,推荐标准的6~7d抗生素疗程[6]。

3.2　孕期胎儿情况监测　提供遗传咨询和非整倍体筛查建议。由于可能受到同种异体移植物的干扰,无创DNA筛查目前存在争议,理论上肾移植供体的性别可能会影响胎儿性染色体分析。无创DNA可用于常见常染色体(21、13和18)三体的筛查。此类孕妇没有羊水穿刺和绒毛取样的禁忌,是否产前诊断,根据临床指征,知情选择。SMFM[11]推荐所有孕妇进行胎儿系统结构筛查,并考虑进行胎儿超声心动图检查。由于胎儿生长受限及妊娠并发症发生率增加,建议结构筛查后每4~6周连续评估胎儿生长发育,从妊娠32周开始产前胎心监测,除非具备其他母体和胎儿情况需更早开始产前监测。

3.3　分娩时机与分娩方式　肾移植孕妇的终止妊娠时机主要依据其肾脏功能的评估,可以参考CKD建议,妊娠32周前孕妇或胎儿情况出现严重恶化,或妊娠32周后孕妇或胎儿情况出现不太严重的恶化均应终止妊娠[16]。孕妇情况恶化,包括严重且不能控制的高血压、肾病综合征伴迅速增加的蛋白尿和(或)血清肌酐迅速增加;胎儿情况逐渐恶化,包括任何孕周的胎心率异常,孕周≥32周超声多普勒检查脐动脉舒张期血流缺失,孕晚期超过2周胎儿无生长。如肾功能稳定,建议在孕37+0(或37+7)周至39+6(或39+7)周之间个体化考虑分娩时机,在没有其他指征的情况下,孕39+6(或39+7)周前分娩[11]。

关于分娩方式,肾移植并不是经阴道分娩的禁忌证,仅在具备产科医疗指征时选择剖宫产[11]。2021年一项研究基于50年临床实践数据,纳入了1435次肾移植孕妇的妊娠,整体剖宫产率为51.6%,计划剖宫产率为32%,阴道试产孕妇中71.1%最终经阴道分娩[21]。与计划剖宫产相比,阴道试产并不增加严重母体并发症发生风险,并且经历阴道试产后无论最终剖宫产或经阴道分娩其新生儿综合患病风险显著降低。

移植肾一般位于假性骨盆的腹膜后髂窝内[22],通常位于右下腹髂窝内。剖宫产手术以及分娩过程中通常不易损伤(发生率小于1%)。理论上,腹部皮肤纵切口和子宫下段横切口可降低移植肾损伤的风

险,但目前尚无循证医学证据支持[6]。建议分娩前与外科移植团队医师讨论,计划最合适的进腹方式,剖宫产常用的Pfannenstiel切口和子宫下段横切口不增加损伤风险[11]。此外,免疫抑制剂的使用,增加了子宫和腹壁切口感染、延期愈合风险,需在术中、术后增加抗生素的使用,预防感染。

3.4　不良妊娠结局的危险因素　移植肾的功能、血压的状态、妊娠期血流动力学适应变化减少是导致不良妊娠结局的危险因素[7,8,23]。妊娠前因素包括慢性高血压[7]、孕前血清肌酐>133μmol/L[7]、孕前蛋白尿[7]、孕前估算肾小球滤过率<59 ml/(min·1.73 m2)[8]、超过1次的肾移植病史[3]。妊娠期因素包括妊娠早期血清肌酐>125μmol/L[3],妊娠中、晚期舒张压>90 mmHg[3],妊娠中期血清肌酐较孕前下降百分比<4.5%以及妊娠中期平均动脉压较孕前下降<6.1 mmHg[8]。越来越多的研究为肾移植术后患者孕前咨询提供了重要依据,有助于患有肾脏疾病风险的妇女权衡生育愿望与潜在健康风险[24]。

4　产后管理

产褥期应密切监测肾功能、蛋白尿、血压、环孢素和他克莫司血药浓度。若持续存在肾病性蛋白尿(uPCR>300 mg/mmol或者uACR>250 mg/mmol),建议产后6周内使用低分子肝素预防静脉血栓[13]。产后哺乳期间不应停止维持性免疫抑制治疗。钙调磷酸酶抑制剂、硫唑嘌呤或皮质类固醇治疗方案中病情稳定的患者推荐进行母乳喂养,上述这些药物相同剂量下母乳中的新生儿暴露量非常低,可以忽略不计[11]。但是,对于肾移植后患者,产后应谨慎使用非甾体抗炎药(NSAIDs),因为即使短期使用(少于7 d)也与急性肾损伤风险增加有关[25],急性肾损伤的风险随着NSAIDs剂量的增加和治疗持续时间的延长而增加。

5　总　结

肾移植患者妊娠属于高危妊娠,经过规范的产前保健和妊娠期管理,妊娠总体风险可控[8,26,27]。临床中需要在支持患者自主权的同时实现医患共同决策,全周期全流程管理,充分评估妊娠时机,肾移植术后1~2年、母体情况稳定下计划妊娠,多学科团队动态评估,孕期严格管理血压、尿蛋白,严密监测移植肾功能,监测和调整免疫抑制药物,预防感染,积极防治母儿并发症,在保障妊娠安全性的同时降低妊娠对移植肾的影响,以争取最大程度改善母儿结局。

参考文献略。

来源：实用妇产科杂志2025年8月第41卷第8期

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