作者：王俐榕,司振民,马呈呈,冀　凡等，黑龙江中医药大学第一临床医学院,黑龙江哈尔滨，黑龙江中医药大学附属第一医院妇科一科，广州医科大学附属第一医院中医科

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的生殖内分泌代谢性疾病,7%~15%的患者伴发不孕[1],主要临床表现包括高雄激素血症、月经稀发和卵巢多囊样改变。目前PCOS的确切病因尚未完全明确,研究表明其发病机制复杂,外部因素涉及环境污染、生活压力和饮食等,内部因素包括胰岛素抵抗(IR)、高雄激素血症及慢性炎症等[2]。患者长期患有PCOS可能会导致多种并发症和长期健康风险,如2型糖尿病、肥胖症、焦虑、抑郁和子宫内膜癌等疾病,严重影响到了女性的生理健康和生活质量。

目前,PCOS的主流治疗手段是改变生活方式和药物管理,针对代谢异常和伴有IR的患者可采用二甲双胍以改善肥胖和预防PCOS并发症[3]。肌醇是一种新型胰岛素增敏剂,在自然界中有9种不同的异构体,其中肌肉肌醇(MI)和D-手性肌醇(DCI)在人体中有良好的生物学活性并发挥出多重治疗作用。与传统胰岛素增敏剂二甲双胍相比,肌醇在调节体质量指数(BMI)、葡萄糖代谢和性激素水平方面具有更显著的疗效,还能促进排卵,改善月经周期[4]。研究发现大量肌醇存在于女性的卵巢和卵泡液中,可作为胰岛素、促黄体生成素(LH)和促卵泡生成素(FSH)等多种性激素的第二信使,通过参与脂质和胰岛素信号传导,减少脂肪细胞分化和改善IR,从而发挥治疗PCOS的作用[5]。因此,本研究对肌醇治疗PCOS的临床作用及其作用机制进行逐一综述,以期为PCOS的临床指导用药提供科学依据。

1　肌醇对多囊卵巢综合征患者糖代谢的作用机制

1.1　肌醇对PCOS患者糖代谢的影响　研究表明补充肌醇可以改善PCOS患者的糖代谢并提高胰岛素敏感性。Mishra等[6]比较小檗碱、二甲双胍和肌醇对PCOS的疗效,研究显示治疗后3种药物在空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FI)以及FBG/FI水平等方面均有显著改善,其中肌醇在改善糖代谢方面效果最优。Shokrpour等[7]将53例PCOS患者随机分为2组,分别给予肌醇和二甲双胍治疗12周,结果表明肌醇组在降低FBG、血清胰岛素水平以及提高胰岛素敏感性指数方面优于二甲双胍,说明肌醇对PCOS患者糖代谢调节有积极影响。有研究进一步探讨了MI和DCI联合治疗对PCOS的疗效,Vyas等[8]对283例PCOS女性给予MI-DCI干预3个月,治疗后69.6%的患者BMI减轻,同时FI、FBG、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和餐后血糖水平显著改善,表明MI-DCI联合治疗对糖代谢的改善作用更好。此外,MI联合其他药物也对PCOS具有积极疗效,Cirillo等[9]对23例青少年PCOS患者给予MI联合α-硫辛酸治疗6个月,结果显示治疗后FI水平和HOMA-IR显著下降,但对总胆固醇(TC)水平的影响不明显。肌醇单独治疗、两种肌醇联合治疗或肌醇与其他药物联用均能有效改善PCOS患者的糖代谢,为临床治疗提供了有力依据。

1.2　对糖代谢信号通路中相关因子表达的影响　肌醇在改善胰岛素敏感性方面的机制体现在多个方面。研究发现在PCOS患者子宫内膜中,MI通过钠/肌醇转运蛋白1激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)表达,提高葡萄糖转运蛋白(GLUT)4水平,增加子宫内膜细胞对葡萄糖的摄取,从而改善IR[10]。Zhang等[11]在PCOS-IR大鼠模型中发现,补充肌醇能显著降低HOMA-IR,其机制可能是MI通过下调白细胞介素16(IL-16)和磷酸化信号转导及转录激活子3(pSTAT3),降低微小RNA(mi RNA)-21和mi RNA-155水平,进而逆转过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ和GLUT4的表达以改善IR。Filippello等[12]研究发现DCI可改善α-TC1-6细胞中的胰岛素信号通路,并恢复胰岛素介导的胰高血糖素抑制,从而提高胰岛素敏感性。

肌醇在肝脏糖代谢中也发挥着重要作用,尤其是在肝糖异生过程中。磷酸烯醇丙酮酸羧化酶(Pepck)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)是肝糖异生途径中的关键酶,它们共同作用以维持血糖正常水平。Cheng等[13]对高脂肪饮食的小鼠模型进行DCI干预,发现DCI通过抑制脂质运输、降低二酰基甘油沉积和影响肝脏蛋白激酶Cε(PKCε)易位来减少肝脏对游离脂肪酸的吸收,从而改善胰岛素敏感性并抑制肝脏糖异生,该机制与DCI通过PKCε-IRS/PI3K/AKT信号通路降低Pepck和G6Pase的表达水平相关。该团队进一步在细胞实验中利用RNA测序技术,研究DCI在棕榈酸诱导肝细胞发生胰岛素抵抗中的转录组基因表达,结果显示DCI可导致基因表达水平发生变化,如显著上调了p-IRS-2、AKT、FOXO1等基因,并且增加了PI3K的蛋白表达水平,从而在糖酵解和糖异生中发挥关键作用[14]。通过上述实验推断DCI在PCOS患者中也可能通过调节关键信号通路和基因表达来改善胰岛素敏感性,并可能对糖代谢产生积极影响。

2　肌醇对脂代谢的作用机制

2.1　肌醇对PCOS患者脂代谢的影响　Hernandez等[15]探究MI或MI联合α-乳白蛋白对PCOS女性的影响,结果发现两组在TC、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)方面均得到显著改善,且两组患者均未检测到明显的不良反应。Bahadur等[16]将72例PCOS患者随机分为2组,一组仅给予二甲双胍,另一组给予二甲双胍+MI-DCI(比例3.6∶1),治疗6个月后,联合治疗组显著降低TC和LDL-C水平,并提高了HDL-C水平,这表明二甲双胍联合肌醇治疗PCOS具有更好的临床应用前景。Mishra等[6]探讨了小檗碱、二甲双胍和肌醇分别对PCOS的脂代谢方面的影响,结果发现3种药物在TC、TG、LDL-C和极低密度脂蛋白(VLDL)和HDL-C水平等方面均有显著改善,但肌醇改善效果没有小檗碱显著。因此,肌醇在脂代谢方面的疗效作用还需要更多的研究来完善。

2.2　对脂代谢相关基因和分子表达的调控　研究表明肌醇可改善PCOS患者的脂代谢紊乱,其作用机制可能与调控脂肪细胞中相关基因和分子的表达密切相关。研究发现DCI的作用机制是通过促进脂肪细胞分化,刺激脂质储存,减少游离脂肪酸的含量,并增加胰岛素受体底物-1(IRS1)和GLUT4的表达与激活,从而调节脂代谢[17]。Shokrpour等[7]研究发现,与二甲双胍相比,补充肌醇显著降低TG和VLDL水平,该机制可能与上调PPAR-γ的表达相关。Antony等[18]在大鼠模型实验中同样也发现了肌醇可以上调GLUT4、胰岛素抵抗信号分子以及脂肪组织中PPAR-γ的表达水平,表明肌醇可能通过胰岛素受体信号在脂肪组织中发挥有效作用。因此,上调IRS1、GLUT4和PPAR-γ的表达可能是肌醇改善脂代谢的一个重要机制。

3　肌醇对生殖激素和月经周期的作用机制

3.1　肌醇对PCOS患者月经周期的影响　肌醇在纠正性激素紊乱方面疗效较显著,通过改善PCOS患者的内分泌及代谢情况,进而对恢复PCOS患者的月经周期起到积极作用。Pkhaladze等[19]研究发现,与口服避孕药相比,肌醇治疗能够显著降低患者的FSH、LH/FSH比值和睾酮(T)水平,同时显著提高性激素结合球蛋白(SHBG)水平。另一项临床研究比较MI-DCI(比例3.6∶1)联合治疗与口服避孕药对年轻PCOS女性月经周期的调节作用,治疗6个月后两组患者的月经周期均得到了恢复,但在治疗结束3个月后,使用MI-DCI治疗的患者中有85.71%能够维持正常的月经周期,而口服避孕药组这一比例为73.53%,这表明MI-DCI联合治疗在调节月经方面可能更具优势[20]。Vyas等[8]采用MI-DCI干预PCOS患者也得到了同样的结果,治疗后显示有80.92%的患者恢复月经周期。Akad等[21]发现,与牡荆相比,肌醇治疗后患者的FSH、吻素肽(kisspeptin)、雌二醇和催乳素水平显著下降,且卵巢多囊形态得到改善。

还有研究进一步探讨了肌醇联合其他药物对PCOS患者性激素水平和月经周期的影响,Kamenov等[22]将50例PCOS患者随机分为两组,一组仅使用MI,另一组使用MI和α-乳清蛋白联合治疗3个月,结果显示联合治疗组在改善月经周期、减轻体质量和改善高雄激素血症方面效果更好,这为MI和α-乳清蛋白的联合治疗提供了优势。Fruzzetti等[23]发现,在治疗PCOS中,使用2000 mg MI和α-硫辛酸的联合疗法在改善月经规律方面的疗效优于1000 mg MI和α-硫辛酸的联合治疗(85.7%vs.50%)。此外,Bahadur等[16]还发现,二甲双胍联合MI-DCI治疗可以显著降低LH、LH/FSH水平,以恢复正常月经周期规律。以上表明肌醇单独治疗或者与其他药物联合治疗均能有效改善PCOS患者的性激素水平和月经周期,且在一定范围内肌醇剂量越高,治疗作用越显著。

3.2　肌醇对PCOS患者生殖结局的影响　对于选择体外受精-胚胎移植(IVF)或卵胞浆内单精子注射(ICSI)的PCOS不孕患者,补充肌醇可显著改善患者排卵、促进生育力和提高胚胎质量。Rajasekaran等[24]对102例接受IVF的PCOS不孕患者进行随机分组,一组给予MI治疗,另一组给予二甲双胍治疗,3个月后,接受MI治疗的临床妊娠率(36%)显著高于二甲双胍(18%),同时MI治疗组在受精率、卵裂率和优质胚胎率方面也显著高于二甲双胍组,且两组间卵巢刺激结果无差异。李咏梅等[25]对129例肥胖型PCOS患者进行随机分组,分别给予肌醇+促排卵治疗和二甲双胍+促排卵对照治疗,持续3个月,结果显示研究组的优势卵泡(1.80±0.24 vs.1.69±0.20)、排卵率(71.67%vs.53.33%)、妊娠率(56.67%vs.38.33%)、子宫颈黏液评分(11.78±1.02 vs.7.16±0.93)均明显高于对照组,且研究组的不良反应发生率低于对照组(4.62%vs.15.63%),以上差异均有统计学意义(P<0.05)。Agrawal等[26]还发现,二甲双胍与肌醇联合治疗在提高活产率方面优于单独使用二甲双胍(55%vs.26.67%),这提示肌醇在IVF方面具有积极的作用。此外,Yaylalı等[27]研究发现,二甲双胍和肌醇对接受IVF的PCOS患者卵泡发育均有积极的影响,但在临床妊娠、活产和流产率方面差异无统计学意义(P>0.05)。以上表明,需要更多的临床研究来继续探讨两种胰岛素增敏剂对PCOS体外受精结局的影响。

为比较MI和DCI不同比例或不同剂量对PCOS患者排卵情况和生殖结局的影响,Nordio等[28]将56例PCOS患者随机分为7组,1组给予DCI单独治疗,其余6组为MI-DCI联合治疗(MI∶DCI分别为1∶3.5,2.5∶1,5∶1,20∶1,40∶1,80∶1),连续治疗3个月后发现,比例为40∶1的MI-DCI联合用药在恢复PCOS患者排卵情况和改善内分泌代谢方面效果最佳。Bevilacqua等[29]在动物实验中使用比例为40∶1的MI-DCI对PCOS小鼠进行干预,发现该比例可以改善PCOS小鼠的卵巢组织并恢复生育能力。Mendoza等[30]在一项多中心、随机对照的研究中,给予研究组550 mg MI+150 mg DCI和对照组550 mg MI+13.8 mg DCI干预12周,结果研究组PCOS患者的妊娠率(65.5%vs.25.9%)和活产率(55.2%vs.14.8%)显著高于对照组,且发生卵巢过度刺激综合征的风险更低。另一项研究分别采用不同剂量(550 mg MI+300 mg DCI,550 mg MI+27.6 mg DCI) 对接受ICSI的PCOS患者进行干预,结果两种不同剂量均能改善卵子的透明带、卵浆膜、胞质质量和精子受体,尤其是DCI剂量较高的一组对卵子胞质质量的改善效果更加显著[31]。以上研究表明,MI和DCI的适当比例对PCOS患者的排卵和生殖结局具有积极效果,但还需要更多的研究来确定这一最佳使用比例。3.3　对卵巢中相关基因表达的调节　在卵巢中,肌醇作为FSH的第二信使,参与调节卵泡的发育和成熟,从而促进排卵过程和维持正常激素水平,这对生育能力至关重要。Akbari等[32]将50例不孕PCOS患者随机分为两组,研究发现MI与叶酸联合治疗在提高MII卵母细胞百分比、受精率和胚胎质量方面显著优于单独使用叶酸,这一机制可能与MI提高颗粒细胞中PGK1、RGS2和CDC42等基因表达水平有关。Pericuesta等[33]在动物实验中对PCOS小鼠采用DCI干预2个月,发现DCI能显著减少PCOS小鼠中闭锁囊肿样卵泡的数量,改善胚胎发育,并提高着床率,DCI可能通过调控与卵子质量、氧化应激和黄体功能相关的基因表达来发挥作用。此外,DCI在二氢睾酮(DHT)诱导的PCOS模型中提高AKT蛋白的磷酸化,有助于改善胰岛素敏感性。Tabatabaie等[34]发现,肌醇和叶酸联合治疗PCOS患者能显著改善卵巢功能以提高受精率和胚胎质量,该分子机制可能与促进ERK1/2磷酸化水平相关。以上研究表明,肌醇对PCOS患者的卵巢功能和生殖健康产生了积极影响,并为MI和DCI作为治疗PCOS的临床应用提供了科学的理论依据。

4　抗氧化应激及抗炎机制

在PCOS患者中通常伴有氧化应激现象,这与活性氧(ROS)的增加有关,而MI能显著降低ROS水平,发挥抗氧化作用[35]。研究发现,DCI也可降低ROS和丙二醛(MDA)水平,提高总抗氧化能力和增加超氧化物歧化酶及过氧化氢酶活性,其机制需要转录因子FOXO/DAF-16和Nrf-2/SKN-1的参与以增强抗氧化能力[36]。Moslehi等[37]发现,肌醇可降低卵巢和子宫中MDA水平,增强抗氧化能力和超氧化物歧化酶活性,减轻氧化应激,恢复卵巢功能,该机制与增强卵巢中的ESR1基因表达和调节caspase 3、8和Bcl-2基因水平有关。Haghighi等[38]使用不同MI浓度对PCOS模型中卵母细胞进行干预,发现MI浓度为0.36 mg/g时可以显著增加成熟卵母细胞数量、三磷酸腺苷、GSH水平以及降低ROS水平,这提示肌醇与改善线粒体功能和增强抗氧化能力有关。此外,氧化应激也会促进炎症反应的发生,进而加重PCOS的相关症状。Yang等[39]对来曲唑诱导的PCOS大鼠采用DCI或腔昆布(ecklonia cava K.)联合DCI干预,发现均可降低肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-6的水平,减轻炎症反应,从而恢复卵巢功能。说明肌醇可以减轻炎症反应的相关因子水平,从而对PCOS患者中的氧化应激和炎症反应均发挥积极作用,这为肌醇的临床应用提供了理论支撑。

5　小　结

PCOS的发病机制涉及多个方面。一方面,糖脂代谢异常在PCOS的发病机制中扮演关键角色,无论是否伴有肥胖,PCOS患者都更容易发生糖脂代谢紊乱,特别是超重或肥胖的患者更为显著;另一方面,PCOS患者常表现为月经周期不规律、月经稀发甚至闭经等症状,直接影响排卵正常,进而导致不孕。肌醇的补充对PCOS患者的糖脂代谢异常、生殖激素紊乱、生殖激素失衡、月经周期不规律以及生殖结局均有积极的治疗效果。其分别通过改善糖脂代谢异常,提高胰岛素敏感性;调控生殖激素水平,改善月经周期;对于接受辅助生殖技术的PCOS患者,能够改善排卵情况、提高临床妊娠率以及胚胎质量;此外,多项研究显示MI和DCI比例为40∶1时治疗效果最优,但这一最佳使用比例仍需更多的研究来确定。肌醇对PCOS的作用机制可通过影响胰岛素信号通路,调节脂肪细胞分化和脂质储存、增加IRS1和GLUT4蛋白的表达与激活,从而改善胰岛素抵抗和糖脂代谢;在卵巢中肌醇可以通过调控相关基因的表达促进排卵过程;以及降低ROS水平,增强抗氧化能力,减轻氧化应激和炎症反应,恢复卵巢功能。综上,大多数研究均证实肌醇对PCOS有良好的治疗效果,为肌醇在PCOS中的临床应用提供了科学依据,其具体作用机制部分还需更多的临床和动物实验进一步验证和完善。

参考文献略。

来源：实用妇产科杂志2025年5月第41卷第5期　

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