作者：朱颖军，杨依楠，天津市中心妇产科医院（南开大学附属妇产医院）普妇科

子宫腔炎症性疾病包括子宫内膜炎和子宫腔积脓。子宫内膜炎分为急性和慢性，多数慢性子宫内膜炎（chronic endometritis，CE）无症状或仅有轻微的不典型症状，如子宫异常出血、盆腔痛和白带增多。CE与不明原因不孕症、反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss，RPL）、反复植入失败（repeated implantation failure，RIF）、子宫内膜异位症、子宫腔粘连、子宫内膜息肉等妇科疾病密切相关［1］。CE对女性生育结局的不利影响以及治疗CE与改善生育结局的相关性，使其成为辅助生殖技术领域的研究热点。

随着子宫内膜微生物群、子宫内膜免疫微环境、子宫内膜炎症状态受损［2］（impaired status of endometritis，IISE）等研究的深入，为CE的治疗提供了抗生素以外的更多潜在靶点。本文对子宫腔炎症性疾病的病理学诊断标准与治疗进展进行阐述，旨在为临床诊疗策略提供依据。

1   急性子宫内膜炎

急性子宫内膜炎指子宫内膜感染持续时间≤30d，是由位于子宫颈和阴道的细菌、衣原体等上行感染所致。其病理学诊断标准：主要特征为微脓肿形成以及中性粒细胞侵袭子宫内膜浅表上皮、腺腔和子宫腔。

2   慢性子宫内膜炎

CE是一种持续性的局部子宫内膜的炎症性疾病，主要特征是子宫内膜间质中持续存在的浆细胞浸润。目前认为子宫内膜活检样本中浆细胞的组织病理学鉴定是CE诊断的金标准［3］。

2.1    CE的诊断

2.1.1    病理学诊断    CE的组织病理学特征为浅表黏膜水肿、子宫内膜间质细胞密度增加、子宫内膜上皮细胞与间质细胞之间的不同步分化，以及子宫内膜间质浆细胞（endometrial stromal plasmacytes，ESPC）的异常侵袭［4］，最具特异性和敏感性的特征是子宫内膜间质内存在ESPC的浸润。

2.1.1.1    准确识别ESPC    浆细胞是B淋巴细胞在抗原刺激下分化增殖而形成的，是一种不再具有分化增殖能力的终末细胞。正常子宫内膜中B细胞位于内膜基底层，占比非常小（＜1%），发生CE时B细胞浸润和聚集在子宫内膜功能层的间质区域，并可通过腺上皮扩散到腺腔，导致子宫内膜功能层间质区域出现浆细胞浸润。因此，组织学上观察到子宫内膜间质细胞的间隙有浆细胞浸润被认为是诊断CE的金标准。此外，子宫内膜组织学改变还包括黏膜表层水肿样改变、间质细胞密度增加、腺上皮细胞和间质中纤维母细胞的成熟分离。有学者建议，把镜下子宫内膜的组织形态纳入诊断考量，以减少CE的过度诊断［5］，但目前尚未达成共识。

免疫组织化学染色包括：多配体蛋白聚糖-1（CD138）、多发性骨髓瘤癌基因（multiple myeloma oncogene，MUM-1）和CD38。

CD138（也称syndecan-1）是浆细胞的特异性标志物，其免疫组化染色是目前诊断CE最可靠的方法，染色模式主要是细胞膜/质。由于子宫内膜上皮细胞的质膜上也可表达CD138，故会导致CE的过度诊断。目前国际上尚无CD138免疫组化染色流程的统一标准，染色的操作细节可能影响CE的诊断。

ESPC的另一个标志物MUM-1，它是一种通常在浆细胞、活化的B细胞和T细胞中表达的蛋白质。为了克服CD138染色的缺点，Parks等［6］首先使用MUM-1染色来诊断CE，MUM-1染色对基质细胞和上层细胞没有背景染色，诊断CE的敏感性高于CD138。有研究显示CD138和MUM-1双染色有可能弥补ESPC检测中每种分子标志物的缺点，提高诊断的准确性；该研究还探索了人工智能（AI）技术识别浆细胞的实用性［7］。MUM-1的染色模式主要是细胞核。

CD38是白细胞膜上受体，为跨膜糖蛋白，参与黏附和信号转导通路，其配体为黏附分子CD31。作为浆细胞的标志物，CD38的敏感性高于VS38，染色模式主要是细胞膜。

2.1.1.2    诊断CE的最佳浆细胞数量阈值    CE的患病率在不同研究中差异很大，在不孕症、复发性流产（recurrent miscarriage，RM）和RIF患者中，CE的患病率分别为2.8%~56.8%、9.3%~67.6%和7.7%~67.5%［1］。造成这种差异的主要原因是缺乏统一的浆细胞数量阈值。

目前常用的浆细胞数量阈值包括：1/10个高倍视野（high power field，HPF）、5/10HPF和10/10HPF。不同研究呈现多种诊断标准，如1个浆细胞/切片、5个浆细胞/20HPF、

1~5个浆细胞/HPF或离散簇、子宫内膜基质浆细胞密度指数（即基质CD138+细胞计数之和除以评估的高倍视野数，ESPDI）＞0.2537，浆细胞密度（每单位面积的浆细胞计数，根据标本的整个面积计算，包括所有细胞，无论是否完整）＞5.15个细胞/10mm2［8］。虽然CE多数没有特异性的临床表现，但女性不孕风险升高，导致胚胎着床失败，妊娠活产率降低，严重影响女性生殖健康。因此，制定基于妊娠结局的CE组织学诊断标准至关重要。

有研究提示，≥1个浆细胞/10HPF就会对妊娠率和活产率产生不利影响［9］。CE的诊断标准为≥1个浆细胞/10HPF，敏感性和准确性最佳［10］。使用1、5和10个浆细胞/10HPF的诊断阈值，CE患者在植入率、临床妊娠率、临床妊娠丢失率或活产率方面没有差异［11］。因此，确定最佳浆细胞数量的诊断阈值仍然有待研究，目前大部分学者均采用≥1个浆细胞/10HPF的诊断标准［4］。

2.1.2    宫腔镜诊断    宫腔镜诊断是CE的辅助诊断方法，不能替代浆细胞染色。

2.1.2.1    CE的宫腔镜下表现    局灶或弥漫性腺体周围充血，形成典型的“草莓征”，间质水肿（增殖期子宫内膜苍白增厚），多发小型子宫内膜息肉（带蒂、伴黏膜层血管突起，直径小于1mm）。约50%~67%RIF或复发性妊娠丢失的CE患者子宫内膜呈多发性息肉，约65%的CE患者子宫内膜伴有草莓征。宫腔镜诊断CE的敏感度仅为59.3%，特异度为69.7%，相比于浆细胞染色法，其准确度仅为67%。另外宫腔镜诊断具有主观性，与临床医生的经验有很大关系。

2.1.2.2    子宫内膜活检的策略和时间    ESPC会局灶性地积聚在子宫内膜基质中，而非均匀分布，故如果活检所得到的子宫内膜组织非常少则容易漏诊。

ESPC在增殖期的检出率高于分泌期，可能是由于子宫内膜在分泌期间质细胞密度增加，腺上皮发生水肿样改变，使浆细胞不易辨认。因此，为减少因子宫内膜周期性变化而导致的病理结果不同，在组织学诊断时统一采样的时机非常必要。此外，实验室因素如一抗的类型、二级检测系统的条件以及切片的厚度、面积和数量等，均可能影响CE的组织病理学诊断率。

2.2    CE的治疗

2.2.1    抗生素治疗    目前公认的治疗方法是口服抗生素，由于子宫内膜细菌培养或微生物检测存在较大的局限性，临床多采用经验性抗生素治疗。最常用的为多西环素口服（200mg/d，14d），可以治愈大约90%的组织病理学CE。口服甲硝唑500mg/d+环丙沙星400mg/d共14d，对大多数多西环素耐药的CE有效。多重耐药的CE（multi-drug resistant-CE，MDR-CE）定义为对口服多西环素的一线治疗方案以及口服甲硝唑与环丙沙星联合治疗的二线方案均耐药。有研究调查3449例有RIF病史且存在≥3个体外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期失败的不孕女性的CE抗生素耐药患病率，发现10年间MDR-CE患病率从1.3%（2010年4月至2015年3月）增加到9.6%（2015年4月至2020年3月），增加了8.27倍［12］。

莫西沙星对革兰阴性菌和厌氧菌有更高的活性，优于甲硝唑。阿奇霉素可覆盖由沙眼衣原体或淋病奈瑟菌引起的尿道炎和子宫颈炎。对于有RIF病史的女性，口服莫西沙星（400mg/d，10d）与阿奇霉素（500mg/d，3d）可作为MDR-CE的三线经验性抗生素治疗方案，两者治疗后的组织病理学治愈率及移植后的胚胎着床率相似；由于给药时间较短，阿奇霉素作为MDR-CE的三线治疗更具优势。一项回顾性病例对照研究评估了个体化、抗菌谱指导的抗生素治疗对CE的有效性，3个抗生素周期后的累积治愈率为81.3%，略低于经验性治疗，但是以抗菌谱为导向的个体化抗生素治疗可降低耐药风险［13］。

队列研究显示，抗生素治疗可改善妊娠结局［14-15］；但亦有相反结论：一项荟萃分析（7项研究，抗生素治疗372例，无抗生素治疗1024例）结果显示，CE的抗生素治疗没有增加种植率、宫内妊娠率以及活产率［16］。只有在子宫内膜活检以及免疫组化CD138确认组织病理学CE治愈后，抗生素治疗才能改善有RIF病史的不孕女性在随后的IVF-ET周期中的生殖结局［17］。

2.2.2    免疫学治疗    CE不仅是简单地由局部微生物感染引起的，它有着更复杂的病因和发病机制，包括激素、感染、纤维化以及自身免疫的参与，新概念“子宫内膜炎症状态受损（IISE）”可能比“子宫内膜炎”更加贴切。局部免疫平衡的破坏作为CE的另一个原因越来越被重视。

糖皮质激素能够促进母体免疫耐受状态的形成并减少对胚胎的免疫攻击，抗生素+地塞米松联合用药获得了77.98%的CE消退率［18］。

地屈孕酮已被证明可以改善局部免疫状态。在一项对188例绝经前CE患者的随机对照试验中，地屈孕酮和抗生素的联合用药比单独使用抗生素治疗具有更好的CE治愈率［19］——虽未来需要更大规模的研究来证实，但也为改善子宫内膜免疫微环境提供了新思路。

2.2.3    益生菌/益生元治疗    研究显示，子宫拥有本身的微生物群，生殖道微生物群失衡会导致子宫内膜炎的发生和进展。CD138阳性的子宫内膜炎患者微生物多样性和丰度会发生显著改变，而CD138弱阳性患者和非子宫内膜炎患者微生物的多样性及丰度则无显著差异［20］。益生元作为宿主所携带的有益微生物的营养物质，在人类生殖领域的使用也尚处于起步阶段，抗生素和益生菌的组合为CE提供了新的治疗策略，开发可靠且可重复的基于微生物组的治疗方法可能是未来的治疗策略之一。

2.2.4    其他    由于传统的抗生素治疗不会降低微生物释放的有毒物质的含量，故吸附剂在医学上被广泛用于治疗各种类型的炎症。一种改良的吸附剂（FSMP）有望应用于CE的治疗中［21］。关于脂肪组织来源的干细胞（ADSC）外泌体（Exos）以及间充质干细胞（MSC）来源的外泌体（Exos）治疗CE的动物实验，也同样为CE的治疗提供了新的思路［22-23］。

3   子宫腔积脓（pyometra）

子宫腔积脓指子宫腔内炎性分泌物引流不畅，积聚于子宫腔内形成的感染性疾病。发病率约为0.1%~0.3%，绝经后女性发病率达13.6%［24］。最常见的病原体是大肠埃希菌、脆弱拟杆菌，还有草绿色链球菌、消化链球菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等。

3.1    临床表现及诊断    临床表现：阴道流脓、绝经后阴道流血和下腹痛（子宫腔积脓“三联征”），可伴发热，早期患者可无明显症状。辅助检查首选经阴道超声，如诊断不明确，可行平扫和（或）增强CT或MRI。宫腔镜是子宫腔积脓诊断的金标准。子宫颈分泌物或子宫肌层查见急性炎细胞浸润即可确诊。推荐行分泌物细菌培养、药敏试验和细胞和（或）组织病理学检查。细胞病理学检查的意义在于排除可能存在的隐匿性恶性肿瘤。有研究表明，10%以上的子宫腔积脓患者病理学检查结果为恶性或癌前病变［24］。

3.2    治疗    以保守治疗为主，去除病因，必要时手术。

3.2.1    一般治疗    休息，对症处理，合理营养，增强免疫力。

3.2.2    病因治疗    积极治疗原发病，及时取出子宫托或宫内节育器，生殖道畸形及先天性子宫颈、阴道闭锁、阴道斜隔的患者需解除梗阻，合并良恶性肿瘤者先控制感染后尽早实施手术治疗。

3.2.3    子宫腔引流    充分的子宫颈扩张和脓液引流是子宫腔积脓的首选治疗方法，无法经阴道引流者可在超声或CT引导下行经皮宫体穿刺，必要时留置辅助支撑装置进行反复冲洗。脓液应行细菌培养、药敏试验和细胞病理学检查。可疑子宫内膜恶性肿瘤者首选宫腔镜下子宫腔冲洗后组织活检。

3.2.4    抗感染治疗    可予以早期合理、及时的广谱抗菌药物治疗，用药前留取子宫腔脓液标本或血培养标本，进行病原微生物培养及药敏试验。

早期经验性用药可选择三代头孢菌素如头孢哌酮钠舒巴坦钠等+硝基咪唑类抗生素；替代方案包括多西环素，莫西沙星、环丙沙星等喹诺酮类抗生素，依替米星等氨基糖苷类抗生素联合硝基咪唑类；而后依据细菌培养及药敏结果进行治疗，产超广谱β-内酰胺酶细菌感染，首选亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类抗菌药物。

3.2.5    手术治疗    在保守治疗无效、宫腔引流困难、反复复发、可疑合并恶性肿瘤、生殖器畸形、子宫穿孔等情况下应行手术治疗，围术期给予足量足疗程抗菌药物和支持治疗。良性疾病尽可能保留育龄期女性的生育能力；绝经后多次治疗，引流冲洗、抗生素治疗无效者，也可以考虑子宫切除术。恶性肿瘤以子宫颈癌和子宫内膜癌为主，应根据病理及分期情况按照相应疾病指南进行治疗［25-28］。

4   结语

子宫腔炎症性疾病中，CE症状轻微但严重影响女性生育力，其组织病理学诊断仍存在诸多争议，为CE的临床管理及科学研究造成了很大困难。以妊娠结局为导向、制定服务于临床治疗并且有利于改善生殖预后的诊断标准亟待解决。虽然经验性抗生素治疗对CE有效，但耐药问题值得进一步关注。随着对CE的不断认识，恢复正常的子宫腔微生物以及维持局部免疫平衡将成为未来治疗的研究方向。

参考文献略。

来源：朱颖军，杨依楠.子宫腔炎症性疾病病理学诊断标准与治疗进展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(3)：273-277.

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