作者:王广娇,杨孜,北京大学第三医院妇产科
子痫前期是多因素、多机制、多通路致病的
1 脂代谢异常与子痫前期
脂代谢异常是指血浆中一种或几种脂质出现异常,表现为高脂血症与高脂蛋白血症。子痫前期脂代谢异常与慢性血管疾病相似,存在高三酰
1.1 母体遗传性脂代谢障碍与子痫前期
1.1.1 高TG血症与子痫前期 子痫前期脂代谢紊乱中以TG水平增高最为显著,TG水平增高与子痫前期发生风险增高相关[3],也早已将血浆TG作为子痫前期的一项预测指标[4]。高TG血症可通过脂质交换使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低,三者代谢关系密切。TG相关代谢基因出现功能缺陷,极易引起脂质代谢紊乱。脂蛋白脂酶(LPL)作为脂质代谢的关键酶,主要催化TG水解,释放游离脂肪酸,其功能降低会导致脂蛋白酶活性降低,引起高TG血症,易导致
1.1.2
1.1.3 载脂蛋白异常与子痫前期 载脂蛋白是血浆脂蛋白中的蛋白质部分,能够结合和运输血脂到机体各组织进行代谢及利用。大量研究发现,载脂蛋白基因发生突变可影响血脂的代谢和利用。载脂蛋白ApoC3是极低密度脂蛋白(VLDL)的重要成分,血浆中ApoC3蛋白水平升高与心血管疾病发病的危险增加相关[8]。子痫前期患者血浆中VLDL水平增高,母体ApoC3基因异常在子痫前期的发生中发挥一定作用。我们前期研究发现,ApoC3转基因小鼠妊娠后较对照组血压升高,在同时给予一氧化氮合酶抑制剂(L-NAME)干预后,血压和尿蛋白均增加,且血压增高更加明显,揭示ApoC3引起的脂代谢异常可以导致小鼠妊娠期高血压,不良因素的进一步刺激可促进子痫前期的发生[9]。这样的结果与对子痫前期孕妇ApoC3基因多态性方面的研究结果相似,显示ApoC3的基因多态性可能会增加妊娠期高血压的患病风险,从而增加子痫前期的发生风险。
ApoE是LDL-C受体配体,主要参与胆固醇的运输和代谢。ApoE基因多态性也在子痫前期的脂代谢中发挥了一定作用。前期研究虽然未发现子痫前期患者存在ApoE基因多态性的改变,但子痫前期患者ApoE多态性改变与
1.2 母体环境营养因素致脂代谢障碍与子痫前期
1.2.1
1.2.2 长链多不饱和脂肪酸与子痫前期 母体内长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)水平紊乱可能增加子痫前期发病风险。子痫前期母体妊娠早期n-6脂肪酸和n-3脂肪酸水平均降低,且n-3脂肪酸比n-6脂肪酸降低更加显著,n-6/n-3的比值增高[14]。n-6/n-3的比值增高与氧化应激反应相关,也具有促血管收缩、促氧化应激、促炎和促凝等作用,这些被认为是LCPUFA紊乱促进子痫前期发生的重要原因。LCPUFA在细胞滋养细胞侵入的氧化应激过程中发挥了双重作用。n-3脂肪酸——二十二碳六烯酸(DHA)能降低胎盘氧化应激水平,通过DHA转化的消散素(resolvins)、保护素(protectins)能发挥抑制过氧化作用;然而自由基和活性氧也能氧化LCPUFA产生有毒分子进入母体循环[15]。此外,LCPUFA还可能通过打破血栓素和前列环素平衡促进了子痫前期的发生。可见,长链多不饱和脂肪酸作为一种微量营养物质也参与了氧化/抗氧化、血栓素/前列腺素等分子的生成,参与了胎盘的发育,虽然有关补充n-3 LCPUFA能够预防子痫前期发病或改善子痫前期临床表现的研究结果不一,但其失衡可能是刺激子痫前期发生的重要原因之一。
1.2.3
1.3 母体其他致脂代谢障碍疾病与子痫前期 母体诸多致脂代谢障碍的内科基础疾病也是子痫前期发生的高危因素,如糖代谢异常和胰岛素抵抗、妊娠合并甲状腺功能障碍、慢性肾脏疾病等。
2 脂肪酸代谢异常与子痫前期
脂肪酸在人体能量供应和代谢调节方面发挥重要作用,线粒体脂肪酸氧化是妊娠期母体、胎盘供能的重要代谢途径。脂肪酸在体内的运输和利用主要为游离形式,也可酯化为TG贮存。子痫前期不但存在以TG为主的脂代谢异常,也存在脂肪酸代谢异常。
2.1 长链脂肪酸线粒体β氧化障碍与子痫前期 我们与国外学者均发现子痫前期中存在长链脂肪酸氧化障碍,子痫前期母体胎盘长链-3-羟基CoA脱氢酶(LCHAD)mRNA和蛋白表达水平降低,早中孕期
2.2 脂肪酸运输在妊娠和子痫前期中的作用 脂肪酸氧化是妊娠期胎盘的重要代谢供能方式,胎儿对脂肪酸的需要也主要通过胎盘进行运输。通过人体同位素追踪试验表明,胎盘中有大量的脂肪酸[20],合体滋养层细胞微绒毛膜一侧有大量参与脂肪酸摄取和运输的脂肪酸结合蛋白(FABP)表达,其他参与脂肪酸摄取的蛋白如脂肪酸转运蛋白(FAT/CD36)、脂肪酸运输蛋白(FATP/SLC27)也有表达。在子痫前期临床症状发生前即有血浆FABP4水平增高,胎盘中FABP4表达也增加,缺氧可能是导致FABP4表达增高的原因之一[21-23]。
2.3 游离脂肪酸在子痫前期中的致病作用 长链脂肪酸氧化异常导致的血游离脂肪酸过多可能是促发子痫前期的重要原因之一[24]。高游离脂肪酸是导致氧化应激的重要物质之一,我们研究发现,子痫前期患者母体胎盘NADPH P47-phox、p38MAPK-α及COX-2 mRNA表达水平增高,有子宫动脉舒张早期切迹的早发子痫前期组胎盘组织中NADPH P47-phox、p38MAPK-α及COX-2表达水平显著高于有切迹晚发子痫前期、无切迹晚发子痫前期及血压正常孕妇组,且LCHAD表达水平与NADPH P47-phox、COX-2呈负相关[25],说明了子痫前期长链脂肪酸氧化障碍发生游离脂肪酸增多与氧化应激和炎症反应的发病机制间具有一定相关性。我们进一步在孕鼠子痫前期模型中探索脂肪酸氧化异常与氧化应激和炎症反应的关联性,L-NAME和抗β2糖蛋白Ⅰ(β2GPⅠ)子痫前期模型中孕鼠肝脏和胎盘中NADPH P47-phox和NF-κB表达增加,且血清游离脂肪酸与母体肝脏NADPH P47-phox和NF-κB呈正相关,进一步证实长链脂肪酸氧化障碍通过氧化应激和炎症反应参与子痫前期的发生发展。不同长链游离脂肪酸在子痫前期中发挥的作用不同。子痫前期孕妇循环中棕榈酸、油酸、
3 子痫前期与螺旋动脉急性动脉粥样硬化
在子痫前期孕妇胎盘床螺旋动脉中可发生类似动脉粥样硬化的病理改变,表现为血管内皮受损,内皮下聚集充满脂质的CD68+巨噬细胞、血管壁纤维蛋白样坏死、血管周围有单个核细胞浸润,被称作急性动脉粥样硬化。急性动脉粥样硬化发生在20%~40%的子痫前期患者中,其进一步加剧了螺旋动脉血流不足,促进胎盘功能失衡与氧化应激,与重度子痫前期发生相关[29-30]。急性动脉粥样硬化发生机制不明,通常发生在重塑障碍的螺旋动脉远端,也就是螺旋动脉的蜕膜部分,目前认为其与滋养细胞浸润不足和螺旋动脉重塑障碍相关,是子痫前期中多种炎症过程的终期表现。子痫前期患者表现出的高脂血症与促进动脉粥样硬化的高血脂相类似,脂质易于氧化,引起氧化应激反应,产生大量活性氧(ROS),并激活炎症反应,引起血管内皮激活。血脂异常和脂肪酸代谢障碍可能通过促进氧化应激和炎症反应促进子痫前期和急性动脉粥样硬化的发生。
4 结语
综上,妊娠是对能量和营养高需求的生理过程,脂代谢和脂肪酸代谢显得尤为重要,脂代谢和长链脂肪酸代谢障碍是子痫前期的高危因素并参与了发病。孕前及孕期存在的多种可致脂代谢障碍的因素包括遗传、环境及其他疾病,大多是子痫前期发生的高危因素;而脂代谢和脂肪酸代谢异常导致的血脂增高、游离脂肪酸增多可增强氧化应激和炎症反应,使内皮功能紊乱,促进子痫前期发生。此外,孕前及孕期不同时段和不同原因发生的脂代谢异常对子痫前期发生的影响不同,而在不同致病因素、不同致病时期的子痫前期中脂肪酸氧化代谢异常发挥的影响作用也不同。子痫前期子宫胎盘床螺旋动脉粥样硬化的发生可能是部分子痫前期发病机制中脂代谢和脂肪酸代谢障碍、氧化应激和炎症反应的集中体现,但其发生机制未明,是否与慢性动脉粥样硬化发生机制相同,仍需进一步研究。
参考文献略.
来源:王广娇,杨孜,脂代谢和脂肪酸代谢与子痫前期 [J],中国实用妇科与产科杂志,2018,34(9)。
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