作者：山西医科大学第三医院（山西白求恩医院/山西医学科学院/同济山西医院）神经外科（韩唐睿、高帅、吴昊、王永红）；南昌医科大学第二医院神经外科（张焱）

脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）是一种无色透明液体，占据整个蛛网膜下腔以及脑室系统，作为保护层包裹大脑，为大脑提供稳定的代谢环境，维持大脑溶质化学梯度，保持分布神经营养因子，清除神经毒性化合物同时保护脑组织免受损伤。

100年前，Dandy根据动物实验的结果建立了经典CSF循环理论。这一理论长期以来一直主导着人们对CSF循环的理解。然而，随着分子生物学检测手段以及影像学技术的进步，研究发现新的CSF循环途径，包括胶质淋巴循环、脑膜淋巴管循环等。这些新发现更新了人们对于CSF产生、吸收及代谢的观点，为不同CSF循环障碍相关疾病原因提供了新的理解。本综述总结了近年来关于CSF淋巴循环机制的新发现，为基础实验以及临床诊疗提供新思路。

1. 传统的CSF循环理论

传统的CSF循环理论认为，约80%的CSF由脉络丛产生，其余的20%来自脉络膜外的部位。CSF穿过孟氏孔进入第三脑室，沿着导水管进入第四脑室，最后进入蛛网膜下腔、蛛网膜颗粒，完成CSF的循环。这一经典理论延续使用了一百余年。近年来，越来越多的学者对于先前的经典假说提出质疑。Atchley等通过脑室内注水实验，观察到体外注入标记物会率先出现在脑室周围的毛细血管中。

在临床上，对于脑积水的患者，切除或保留脉络丛并不会影响脑室大小以及CSF的成分；以及中枢神经系统如何高效地清除代谢产物。传统的CSF循环未能解释上述问题，说明大脑中有其他的液体循环机制。近年来，研究指出中枢神经系统具有胶质淋巴循环以及脑膜淋巴循环系统，颠覆了过去认为大脑不存在淋巴循环的观念，也一定程度上补充了人们对于CSF循环的新认识。

2. 胶质淋巴循环以及脑膜淋巴循环

2.1 发现过程

2012年，Jeffrey等使用双光子显微镜观察到CSF沿脑血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）流入脑实质，并与间质液（interstitial fluid，ISF）进行物质交换，最终通过静脉周围间隙流出，以清除脑内间质溶质，发挥“淋巴”功能。由于这一功能依赖于星形胶质细胞终足表达的水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4），该系统被称为胶质淋巴系统。2015年，Louveau等通过对小鼠硬脑膜切片免疫染色观察到在硬脑膜窦周围有脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels，MLV）并证明其携带流体和免疫细胞的能力。

Aspelund等也证明了在小鼠中枢神经系统的硬脑膜中存在脑膜淋巴管。随后，高分辨率MRI检查证实在人脑也有脑膜淋巴管的存在。

2.2 组成部分及研究现状

2.2.1 胶质淋巴系统

近年来的研究不断完善了大脑胶质淋巴循环的组成和功能。目前认为淋巴系统由三个主要的显微结构组成：①CSF沿着PVS流入脑组织；②CSF通过更宽的间质进行物质交换，代谢产物流入ISF；③ISF沿着大口径引流静脉流出，最终，间质溶质及神经代谢产物（如淀粉样β蛋白、微管相关蛋白tau蛋白）通过静脉窦两侧的脑膜淋巴管、颅神经鞘和脊神经鞘离开大脑。目前认为，胶质淋巴系统通道依赖于AQP-4，其基因缺失会导致胶质淋巴系统受损，影响CSF的正常代谢。

先前的研究证明，胶质淋巴系统依赖于动脉搏动驱动，不规则的心脏功能、顺应性的丧失以及流入大脑血液量的减少都会对其产生影响。最近，Rajna等使用超快速MRI技术，观察到异常的心脏博动导致胶质淋巴功能受损；心动搏动正常后，大脑血流量恢复促进受损的胶质淋巴功能恢复。也有学者研究表明，呼吸运动引起胸廓压力变化，促进静脉引流，对于胶质淋巴系统循环具有促进作用。胶质淋巴循环具有明显的昼夜节律，在睡眠期间，大脑间质空间大约增加60%，促进脑脊液与间质液的对流交换，ISF的对流交换增加了睡眠期间β-淀粉样蛋白的清除率。

AQP-4蛋白缺失以及碎片化睡眠会改变这种节律，引起毒性产物的积聚。实验证明，与年轻人相比，老年人大脑AQP-4会发生功能的改变以及数量的下降，影响胶质淋巴循环。胶质淋巴循环参与抗原和免疫细胞的运输以及参与免疫调节。

首先，免疫细胞（如T细胞）可以通过血脑屏障内层壁进入PVS，然后穿过胶质细胞层进入脑实质，这条通路被定义为传出免疫通路。在脑实质中，携带抗原的ISF 可以通过PVS 流入CSF，将抗原呈递给中枢神经系统的抗原呈递细胞，进而发挥免疫作用。当CSF和ISF在胶质淋巴循环中交换时，星形胶质细胞和巨噬细胞相互作用，抗原提呈细胞和中枢神经系统衍生的抗原通过胶质淋巴循环移动到CSF。中枢神经系统的CSF和抗原提呈细胞通过脑膜淋巴管以及嗅觉/颈淋巴引流通路（包括嗅觉周围的神经周围空间）流出至颈部淋巴结，这种流出途径被称为传入免疫途径。此外，胶质淋巴循环可以作为桥梁，将抗原及细胞因子通过CSF排出到外周淋巴结。因此，胶质淋巴循环在中枢系统的免疫调节中起着重要作用。

2.2.2 脑膜淋巴循环

脑膜淋巴管走行与脑膜动脉和静脉相伴行，包括横窦、乙状窦、脑膜中动脉、前动脉的主要分支。研究表明，MLV将大分子和抗原从中枢神经系统的CSF和ISF引流到颈深淋巴结。除了参与CSF引流外，脑膜淋巴管内皮细胞还具有吞噬活性，可以吸收蛋白质、多糖和病毒颗粒。

3. CSF 淋巴循环与疾病

目前认为，大脑淋巴循环功能障碍与许多中枢神经系统的疾病之间存在联系，如颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）、脑出血、脑卒中、神经退行性疾病等。

3.1 TBI

外伤后，星形胶质细胞会活化成为具有细胞毒性的A1亚型，引起大脑AQP-4定位的改变（去极化），损害胶质淋巴系统，并减弱CNS的产物清除，加重细胞毒性脑水肿和神经元坏死。发生脑水肿后，肿胀组织对邻近组织和毛细血管产生的机械力，导致颅内压升高，血液灌注减少，局部缺血和水肿加重，可直接诱发神经元坏死，影响患者预后。

TBI后脑水肿形成的一部分原因可能是CSF吸收不良导致压力升高，从而使CSF流入脑实质内压力相对较低的间质空间，导致脑水肿。这一机制为脑池造瘘术提供了理论基础。研究表明，TBI小鼠的胶质淋巴循环功能会下降，从而改变CSF正常流动，1个月后才会恢复到正常水平，原因可能是颅内压增加、外伤对胶质淋巴系统的损害以及炎性细胞、红细胞碎片的积聚。

小鼠TBI慢性期会出现星形胶质细胞变性、星形胶质细胞凋亡和PVS增大，提示小鼠胶质淋巴系统功能下降。另一方面，TBI后激素水平变化、神经元损伤、炎性介质分泌、以及疼痛等引起更频繁的睡眠中断，也会引起胶质淋巴循环功能受损。除此之外，TBI会导致脑膜淋巴循环功能障碍，破坏正常的大分子和CSF的引流。脑膜淋巴循环功能障碍导致ISF引流减少，进而导致ICP升高，加重病情。反过来，改善脑膜淋巴循环功能会改善TBI患者预后。这为TBI患者提供了一个潜在的治疗方法。

3.2 脑出血

脑出血后，血肿对附近组织的压迫和破坏，引起颅内压升高。Liu等结扎脑出血小鼠的颈部淋巴管，观察到小鼠血肿周围神经元细胞损伤增加、水肿加重、血肿周围组织中的炎症细胞数目增加，还会降低AQP-4表达水平，引起胶质淋巴系统功能下降，形成恶性循环。有学者使用MRI影像检查表明，在脑出血患者中，血肿一侧的PVS增宽，损害了脑淋巴循环，导致炎症因子和神经毒性溶质的堆积。

3.3 脑缺血

小鼠缺血性卒中后几分钟内，病变区域周围会出现扩散性去极化和小血管收缩，引起CSF快速流入PVS，进入脑实质，导致急性脑水肿，这一过程依赖AQP-4。有学者使用MRI观察大脑中动脉闭塞的小鼠，表明在脑缺血形成细胞毒性脑水肿后，胶质淋巴系统功能受损，伴有AQP-4的去极化，并与水肿的进展相关。通过测量缺血性脑卒中后血管周围空间的弥散张量图像分析，发现缺血性卒中患者的淋巴功能受损，这反映在梗死侧大脑半球的ALPS指数较低。同时也观察到，ALPS指数随着脑缺血发作后时间的推移而增加，表明最初损伤后淋巴功能的恢复。

脑缺血发生后，脑膜淋巴管以血管内皮生长因子依赖的方式快速生长到损伤的脑实质中。向内生长的淋巴管不仅引流ISF以减轻脑水肿，而且作为新生血管的“生长通道”。脑血管再生后，进入脑实质的淋巴管发生凋亡而被清除。

一方面，在脑缺血早期，脑膜淋巴引流功能的激活可以清除颅内多余的液体；另一方面，脑膜淋巴管直接侵入受伤的脑实质来缓解水肿。有学者使用移植颅骨手术治疗大鼠中动脉闭塞的脑缺血，观察到缺血性脑卒中小鼠的脑膜淋巴管引流功能明显受损，移植颅骨治疗可显著减少缺血性损伤面积，并改善神经功能缺陷。

3.4 其他疾病

大脑胶质淋巴循环和脑膜淋巴循环的功能障碍会导致有毒蛋白质在脑实质中沉积，并可引起阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和帕金森病（Parkinson disease，PD）等神经退行性疾病的神经病理学变化。有毒的蛋白质会导致星形胶质细胞增生，引起神经炎症反应，此时，浸润性免疫细胞会在PVS处积聚，导致大脑淋巴循环系统功能下降，影响CSF的流入和流出，进一步加重β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白以及细胞因子等清除受损，加重病情。AD 的病理特征是β-淀粉样蛋白过度沉积。

AD患者观察到β-淀粉样蛋白的沉积部位与PVS中ISF流动的路径一致，表明胶质淋巴系统是清除β-淀粉样蛋白的主要途径，因此胶质淋巴循环功能受损可以加剧AD的进展。在AD患者中，使用影像学检查可以观察到大脑胶质淋巴系统受损，伴有AQP-4定位明显缺失。此外，AD患者也观察到MLV功能受损。

使用影像学检查可以观察到神经退行性病变患者ALPS指数降低，反映了大脑淋巴循环系统受损。除了AD，动物模型研究显示胶质淋巴循环功能障碍也会加剧血管性痴呆病情进展。与AD类似，目前认为胶质淋巴系统在PD中起重要作用。在PD动物模型中，胶质淋巴系统流入减少和AQP-4定位的丧失，加重α-突触核蛋白在PVS的聚集，加重病情。

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateralsclerosis，ALS）是一种致命且快速进展的多系统神经退行性综合征，其特征是运动皮层、脑干和脊髓的运动神经元退化。大部分ALS可见TAR-DNA结合蛋白43kD（TDP-43）的异常积累。在ALS发展过程中，异常堆积的TDP-43导致星形胶质细胞发生形态变化，引起AQP-4去极化，影响胶质淋巴循环。

另外，ALS患者CSF免疫成分（如白蛋白、趋化因子等）水平升高，表明胶质淋巴循环系统在神经炎症中发挥重要作用，神经毒性环境可能损害胶质淋巴循环系统。目前研究认为，在胶质瘤中，肿瘤同侧的胶质淋巴循环受到影响，可能是引起ICP升高的原因。血管壁病变不仅影响血液循环，也可导致淋巴循环障碍，反馈性促进β-淀粉样蛋白沉积，形成恶性循环，一定程度上加重疾病的病情变化。

总之，经典的CSF循环理论建立已一百余年，这个理论仍然主导着人们对CSF循环的理解，但该理论无法很好地解释CSF循环障碍带来的许多临床问题。近年来，对于CSF的不断研究，越来越多的新发现不断涌现，CSF循环的机制远未完全揭示，其循环障碍引起疾病的机理还需要进一步探索研究。

在病理情况下，大脑胶质淋巴系统以及脑膜淋巴系统功能会受到影响，并且一定程度上引起病情的加重，反过来两者也可以通过引流大脑中的毒性成分、液体而改善患者预后。改善淋巴循环可以为临床治疗提供新的思路：使用AQP-4抑制剂可以减少脑缺血早期的水肿形成；脑池造瘘术开放脑池，可以有效地缓解TBI后引起的脑水肿，控制增高的颅内压，从而降低病死率、改善患者预后。目前研究热点集中于大脑胶质淋巴系统以及脑膜淋巴系统，确定增强其功能性的药物以及方法，但对两者的全面理解还需要进一步的研究与探索，使其为临床治疗提供新靶点。

来源：韩唐睿,高帅,吴昊,等.脑脊液淋巴循环的研究进展[J].中国临床神经外科杂志,2025,30(05):298-302.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2025.05.009.

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