作者：丁晓，诸明亮，刘中洪，武警重庆总队医院神经外科；李松，杨辉，陆军军医大学第二附属医院神经外科

垂体腺瘤是仅次于脑膜瘤和脑胶质瘤的第三大常见颅内肿瘤。虽然垂体腺瘤为良性肿瘤，但在诊疗过程中仍面临诸多挑战，急需深入探究其发病机理，积极寻找新的分子靶点。近年来，表观遗传学领域，尤其是对环状RNA（circular RNA，circRNA）的深入研究，极大丰富了对垂体腺瘤发病机理的认知，并有望成为诊疗过程中的新型生物标志物。

1. 垂体腺瘤的病理学分类标准

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）内分泌与神经内分泌肿瘤分类标准（第5 版）对垂体腺瘤命名进行更改，将临床熟知的名称“垂体腺瘤”变更为“垂体神经内分泌肿瘤”（pituitaryneuroendocrine tumor，Pit-NET），以突出这类肿瘤的神经内分泌特性，同时，在病理分型上，从第4 版WHO 分类标准开始发生很大改变，具体是从简单的激素分泌类型转变为以细胞分化谱系（免疫组化转录因子、激素染色等）进行分类，肿瘤命名也细化为细胞亚型命名，例如“泌乳素腺瘤”改为“泌乳素细胞腺瘤”。

根据三大细胞转录因子，垂体特异性转录因子1（pituitary specific transcription factor 1，PIT1）、T-box 转录因子19（T-box transcription factor19，TPIT）及类固醇生成因子1（steroidogenic factor1，SF1），具体分为3 大谱系：嗜酸性细胞谱系（生长激素细胞腺瘤、泌乳素细胞腺瘤、促甲状腺激素细胞腺瘤）、促肾上腺皮质激素细胞谱系（促肾腺皮质激素细胞腺瘤）和促性腺激素细胞谱系（促性腺激素细胞腺瘤）。

在临床实践中，垂体腺瘤多数呈现良性特征，但仍有部分垂体腺瘤会表现出侵袭性行为，如局部浸润、迅速生长以及对常规治疗反应欠佳等“恶性”倾向，这类肿瘤既往被称为“非典型腺瘤”，从第4 版WHO分类标准开始，这一概念被取消，但对这类具有侵袭性且复发率高肿瘤类型的分型仍不全面。目前最新分型标准（第5 版）还是以影像学侵袭性表现（Knosp 分级）、病理增殖指数（Ki-67 指数和有丝分裂）来判断肿瘤复发率高低。

同时按病理类型及临床实践经验引入5 种“高风险”肿瘤类型（稀疏颗粒生长激素腺瘤、男性泌乳素细胞腺瘤、Crooke 细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤与多激素PIT1 阳性细胞腺瘤），以进一步丰富具有“恶性”倾向的肿瘤亚型，从而指导临床诊治。虽然最新病理学标准已采用“垂体神经内分泌肿瘤”这一定义并用细胞亚型命名肿瘤分型，但临床实践中“垂体腺瘤”、“泌乳素腺瘤”这些命名方式仍普遍使用，故本文仍沿用习惯命名，以方便读者阅读。

2. circRNA 在垂体功能中的作用研究

垂体是重要内分泌调控中枢，其精密调控着其他内分泌活动，维系着整个内分泌系统平衡。目前，已有研究揭示circRNA在大鼠垂体中展现出独特的生物学效应。具体而言，circAgtpbp1 通过扮演miR-543-5p 的“分子海绵”，有效减弱miR-543-5p对Gh1 基因的抑制作用，进而促进生长激素分泌。circRNA同样可调控垂体卵泡刺激素分泌，研究表明circAkap17b 通过构建circAkap17b-miR-7-Fshb调控轴，能够显著促进大鼠垂体细胞中卵泡刺激素的表达与分泌。

此外，在山羊垂体研究中，circRNA 的调控作用也得到有力证实，研究发现：chi_circ_0031209 和chi_circ_0019448 这两个circRNA 可通过调控山羊黄体期催乳素受体的表达，从而影响其生殖过程。

3. circRNA 与垂体腺瘤的相关性研究

circRNA 异常表达，与多种生理及病理过程紧密相连，如上皮-间充质转化、细胞分化、转移以及肿瘤发生等。针对无功能性垂体腺瘤的研究发现，通过circRNA 表达谱检测，揭示91 个上调circRNA 和61 个下调circRNA。在下调circRNA中，hsa_circRNA_102597 不仅与肿瘤大小以及Knosp 分级有相关性，更能准确区分侵袭性与非侵袭性无功能性腺瘤。利用富集分析进一步研究发现，这些在无功能性垂体腺瘤中异常表达的circRNA，在调控细胞黏附信号通路中显著富集，为理解垂体腺瘤的侵袭机制提供新的线索。

在生长激素腺瘤的研究中发现1 938 个表达上调及1 601 个表达下调的circRNA，这一发现揭示circRNA 在生长激素腺瘤中的广泛调控作用。通过对表达上调的circRNA深入分析，发现它们在生长激素腺瘤中特异性表达升高，并且与肿瘤侵袭性及生长激素分泌密切相关。进一步机制研究发现：敲低hsa_circ_0001368 可抑制肿瘤进展及激素分泌，这一发现为生长激素腺瘤的靶向治疗提供新的思路。

4. circRNA 在垂体腺瘤的作用机制

4.1 竞争性内源RNA的作用机制

SALMENA团队于2011 年首次提出竞争性内源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）假说，即所有类别的RNA 转录本（circRNA、lncRNA、mRNA 及假基因）都可通过识别miRNA反应元件（MRE），与miRNA展开竞争性结合，从而各自发挥其独特的调控功能。通过circRNA-miRNA 网络分析，研究发现：失调的circRNA往往扮演着miRNA海绵的角色。

以circOMA1（hsa_circRNA_0002316）为例，其能够有效吸附miR-145-5p。在无功能性垂体腺瘤细胞中，circOMA1 过表达巧妙解除miR-145-5p 抑制作用，而沉默circOMA1 则产生与miR-145-5p 过表达相似的抑制效应。进一步研究证实：circOMA1 能够上调抗凋亡基因Mcl-1 和Bcl-xL，同时下调促凋亡基因Bax，从而通过circRNA-miRNA-mRNA轴促进无功能性腺瘤的进展。

在生长激素腺瘤的研究中，同样发现circRNA与miRNA 之间的调控关系。rno_circRNA_0001004表达，与PRKCA 基因和生长激素表达水平呈现正相关，而与miR-709 呈负相关。有趣的是，rno_circ_0001004 过表达不仅能够促进细胞增殖，还能缓解miR-709 对GH3 细胞的抑制作用。因此，rno_circ_0001004 被视为miR-709 的新型海绵，它在调节生长激素合成和细胞增殖方面发挥着关键作用。此外，circRNA还通过circRNA-miRNA-mRNA网络对肿瘤侵袭性进行调控。

研究发现：circNFIX（hsa-circ_0005660）在侵袭性垂体腺瘤组织中显著上调，而miR-34a-5p 则下调。通过敲低circNFIX或过表达miR-34a-5p，可有效抑制细胞增殖、迁移和侵袭。其机制在于，circNFIX 通过海绵吸附miR-34a-5p 并调节CCNB1，影响垂体腺瘤进展。另一项研究发现：circDDX17 在垂体腺瘤组织中表达下调，与肿瘤侵袭性、大小以及患者无进展生存期密切相关。过表达circDDX17 能够通过miR-1279 显著抑制细胞迁移和侵袭。值得注意的是，CADM2 被证实为miR-1279 直接结合靶点，而沉默CADM2 表达则能够逆转circDDX17 过表达所引起的肿瘤抑制作用。因此，circDDX17 通过吸附miR-1279、上调CADM2 表达，从而抑制垂体腺瘤侵袭性生物学行为。

4.2 circRNA 的其他作用机制

在临床实践中，circVPS13C 表达模式为高危无功能性垂体神经内分泌肿瘤研究提供新的视角。研究发现：该circRNA在高危肿瘤的表达显著上调，而术后患者血清circVPS13C水平则明显下降。这表明circVPS13C可与内质网膜上的核糖体结合蛋白发生竞争性相互作用，并通过降低IFITM1 mRNA 稳定性，激活MAPK和凋亡相关信号通路，有效抑制垂体腺瘤细胞增殖，揭示circRNA在肿瘤生长调控的新路径。

另一方面，多巴胺激动剂作为泌乳素腺瘤的一线治疗药物，尽管疗效显著，但仍有部分患者产生耐药性。在探索肿瘤耐药机制的研究发现，与药物敏感的泌乳素腺瘤相比，circOMA1 在耐药组织中呈现过表达状态。circOMA1 通过上调Nrf2、GPX4 和xCT等关键因子，诱导铁死亡抵抗，从而在体内外均减弱多巴胺激动剂对MMQ细胞铁死亡的诱导作用，为理解肿瘤耐药提供新的circRNA调控视角。此外，肿瘤微环境，特别是肿瘤相关成纤维细胞（tumor-associated fibroblast，TAF），在垂体腺瘤研究中逐渐受到关注。

最新研究发现：TAF 通过释放含有circDennd1b 的外泌体，促进垂体腺瘤进展。circDennd1b 通过与miR-145-5p 结合，上调其靶基因ONECUT2 表达，进而转录调控FGFR3 并激活下游MAPK通路，为垂体腺瘤增殖和侵袭提供新的分子机制。

5. circRNA 可作为垂体腺瘤的潜在生物标志物

肿瘤生物标志物，是肿瘤细胞在血液及体液里释放的一种异常物质，与肿瘤发生、发展、预后及治疗效果紧密相连。然而，在垂体腺瘤这一领域，生物标志物的探索仍显薄弱，尤其是关于circRNA作为垂体腺瘤生物标志物的研究更少。circRNA 凭借其稳定的外泌体运输方式，成功跨越细胞内外空间，成为连接肿瘤细胞与体液外环境的桥梁。

一项研究揭示：相比健康对照组，垂体腺瘤患者血清外泌体中circCCDC66 水平显著升高。进一步分析发现：低水平血清外泌体circCCDC66 的患者，无进展生存期明显延长。通过ROC 曲线分析及AUC 值验证，血清外泌体circCCDC66 展现出作为垂体腺瘤潜在诊断与预后生物标志物的强大潜力，为实时监测肿瘤动态与评估治疗效果提供新工具。

在无功能性垂体腺瘤研究中，hsa_circRNA_102597 表达下调，与肿瘤大小、分级紧密相关，其单独或联合肿瘤增殖指数能有效区分肿瘤侵袭性，并预测肿瘤预后。此外，特定circRNA特征在预测无功能性垂体腺瘤复发与进展方面展现出临床应用价值，研究发现：hsa_circ_0000066 和hsa_circ_0069707 这两种circRNA对肿瘤复发及预后的预测准确率很高。

另一项针对120 例垂体腺瘤患者与20 例正常脑组织的研究发现：hsa_circ_0043459 在垂体腺瘤组织中的表达显著高于正常组织，且复发组表达量进一步上调。以平均表达水平为界，将患者分为高表达组与低表达组，结果显示：高表达组复发率显著升高，术后复发时间明显缩短。多因素回归分析进一步确认，hsa_circ_0043459 高表达是垂体腺瘤术后复发的独立危险因素，为临床决策提供重要参考。尽管这些研究成果令人振奋，但我们必须认识到，circRNA作为垂体腺瘤生物标志物的数据仍相对匮乏，需要开展更多研究去进一步探索。

6. 总结与展望

近年来，circRNA 作为一类新兴的非编码RNA，随着其在垂体腺瘤研究逐渐增多，展现出在垂体腺瘤发生、发展、预后及作为潜在生物学标志物的重要作用。然而，尽管这些研究成果为circRNA在垂体腺瘤应用奠定坚实基础，但也必须清醒认识到，该研究领域仍处于起步阶段，存在诸多挑战与未知。首先，circRNA作为生物标志物的敏感性和特异性仍需进一步验证，以确保其在临床应用的准确性和可靠性。其次，circRNA在垂体腺瘤发生、发展中的具体作用机制，尚不完全清楚，特别是垂体腺瘤近几年在基于细胞转录因子的病理学分型上有了跨时代进步，但circRNA与病理细胞转录因子的相关性研究还处于起步阶段，需要更多更深入的基础研究来揭示具体分子调控网络。此外，如何将circRNA研究成果转化为临床实践中的有效工具，是未来研究的重要方向。

展望未来，随着高通量测序技术不断发展、生物信息学日益成熟以及临床样本库逐步完善，我们有理由相信，circRNA将在垂体腺瘤诊断、治疗及预后评估中，发挥越来越重要的作用。通过深入挖掘circRNA的生物学功能、优化检测技术和建立标准化流程，有望构建出基于circRNA的精准医疗体系，为垂体腺瘤患者提供更加个性化、精准化的治疗方案，从而显著改善患者预后和生活质量。

来源：丁晓,诸明亮,李松,等.环状RNA与垂体腺瘤相关性的研究进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2025,29(05):309-313.

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