作者：潘嘉欣，董军，牟青春，苏州大学附属第二医院神经外科

缺血性卒中(ischemic stroke，IS)是全球死亡的第二大原因，其高发病率和高致残率对个体的生活质量产生了显著的负面影响。急性IS (acute ischemicstroke，AIS)患者的主要治疗目标是及时恢复血流以挽救缺氧组织。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓成为AIS 的有效再灌注治疗方法。但是，时间窗狭窄和低再灌注率在很大程度上阻碍了其在临床实践中的应用。因此，寻找IS 的潜在治疗靶点是重要而迫切的。

线粒体具有多重、相互关联的功能，既能产生ATP和许多生物合成中间产物，又能参与细胞应激反应，如自噬和细胞凋亡。其功能不仅限于细胞内，还通过调节细胞间的通讯影响生理功能。因此，线粒体功能障碍被认为是多种疾病，包括神经退行性疾病和代谢紊乱的重要因素。很多研究证据表明，保护线粒体功能对促进IS 后的神经功能恢复尤为重要。

当IS 发生时，线粒体功能障碍会影响能量的产生，增加活性氧(ROS)的产生，释放细胞色素C，诱导细胞死亡。虽然再灌注可以恢复血液生长以挽救脑组织，但它也可能导致线粒体产生过量的ROS，加剧细胞损伤。

为了应对这一系列的扰动，真核细胞可以采用一套组织良好的线粒体质量控制机制，有效地监测和维持线粒体的完整性。线粒体质量控制的主要功能是快速分离和清除功能障碍的线粒体，并及时补充健康线粒体。这些机制包括线粒体未折叠蛋白反应、线粒体动力学(裂变和融合)、线粒体生物发生、线粒体自噬以及线粒体转移等。本文综述了IS 过程中线粒体质量控制的作用机制，并根据最近的研究结果评价线粒体作为IS治疗靶点的作用。

1. 线粒体质量控制的机制及其对IS 的影响

线粒体质量控制通过调节线粒体的数量、亚细胞定位以及生物活性来保护应激的线粒体并维持细胞功能。

1.1 线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response，UPRmt)与IS

线粒体功能障碍的慢性氧化应激会导致蛋白质毒性应激，促使线粒体内出现蛋白聚集。如果不加以解决，蛋白质聚集物的积累可以进一步增加氧化应激，导致一个反馈回路，加剧线粒体功能障碍。UPRmt 主要通过增加各种伴侣蛋白、蛋白酶和其他蛋白质的丰度来抑制这一过程，有助于防止线粒体内异常蛋白积累，从而保护线粒体功能。UPRmt 对脑的保护作用已在大鼠创伤性脑损伤模型中得到证实。此外，UPRmt 的激活已被证明可以促进成人神经发生过程中的线粒体蛋白酶沉积。

先前的研究也表明，UPRmt 与衰老密切相关，而适度的UPRmt 激活与寿命的延长有关。UPRmt也被发现与各种神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和亨廷顿病(HD)，由此推测UPRmt 作为线粒体扰动的内源性代偿机制在IS 中发挥神经修复作用。然而，UPRmt 在IS 中的机制尚未完全研究，其对改善人类IS 是否具有功能意义也尚不清楚。

有研究表明，过表达Sirt3 通过诱导神经元中Foxo3/Sphk1 通路激活UPRmt，从而改善线粒体功能，减少神经元凋亡。基于此项研究，激活UPRmt 是治疗IS 的令人鼓舞的新思路。一项临床前研究表明，UPRmt 在缺血半暗带神经元中呈现双相激活特征：适度激活可通过清除受损线粒体蛋白延缓细胞凋亡，而持续性过度激活则可能加剧线粒体自噬性死亡。总而言之，UPRmt 适度激活对细胞存活至关重要，减少神经炎症反应，推测其对IS 的神经元修复具有有益作用。未来可以研究激活UPRmt 相关信号通路，为卒中治疗提供新靶点。

1.2 线粒体动力学与IS

线粒体是高度动态且联系的，形态和结构时刻改变以维持其质量平衡。线粒体动力学是指线粒体裂变和融合，是对线粒体应激的最先反应。裂变的特征是线粒体分裂为极化和去极化的子线粒体。一般来说，去极化线粒体通过线粒体自噬消除，因此分裂在分离功能失调的线粒体中发挥重要作用。相比之下，线粒体融合形成细长的细胞器。可逆受损线粒体和健康线粒体之间的融合可以通过稀释积累的突变线粒体DNA (mtDNA)和氧化蛋白对受损线粒体进行功能修复。研究证明，线粒体动力学障碍与心脑血管、神经退行性、内分泌和肿瘤疾病有关。

裂变是将一个线粒体分为两个较小的子线粒体的过程；它主要依赖于动力相关蛋白1 (Drp1)、线粒体分裂因子(MFF)和线粒体分裂蛋白1 (Fis1)。目前的证据表明，Drp1 在病理过程中被Fis1 招募到线粒体外膜(OMM)，而在生理过程中MFF 在招募Drp1 中起主导作用。

此外，一旦Drp1 进入OMM，它将多聚化并形成一个环状结构，并逐渐被压缩，直到线粒体破裂。线粒体融合被线粒体膜调控，包括OMM 和线粒体内膜(IMM)。线粒体融合蛋白(Mfn) 1 和Mfn2 是通过形成同型二聚体或异型二聚体来介导OMM 融合的GTP 酶。蛋白视神经萎缩1 (Opa1)主要参与IMM融合。通过水解GTP，这些蛋白允许两个相邻的线粒体连接起来，成为一个线粒体，并共享蛋白质、DNA 和代谢物，从而修复原先受损的线粒体。

线粒体融合过程按一定的顺序进行：线粒体跨系结、线粒体外膜融合以及线粒体内膜融合。不同应激状态下，调控线粒体裂变和融合的关键蛋白表达发生变化。在IS 中，脑血流中断导致线粒体膜电位崩溃，Drp1 过度激活，驱动线粒体过度裂变，形成碎片化线粒体。这些碎片因氧化磷酸化功能丧失，加剧ROS爆发和细胞色素C 释放，最终诱发神经元凋亡。已有研究提出，抑制线粒体裂变可以保护大脑免受缺血再灌注损伤。

因此，Drp1 作为一种潜在的治疗靶点已经受到了广泛的关注。已有研究证明，线粒体分裂抑制剂-1 (Mdivi-1)抑制Drp1 对脑缺血损伤具有保护作用。与之相反，脑缺血时，线粒体融合减少。脑缺血-再灌注后Fis1 和Drp1 升高，Mfn2 和Opa1 均下调，提示脑缺血-再灌注诱导线粒体过度分裂，阻止线粒体融合。而Nurr1 的缺失可抑制Fis1/Drp1 的表达，逆转Mfn2 和Opa1 的水平，纠正线粒体分裂和融合的失衡，减少神经元死亡。综上，治疗IS 极具潜力的切入点就是抑制线粒体裂变、促进线粒体融合。

1.3 线粒体生物发生、线粒体自噬与IS

线粒体的生物合成是在mtDNA及其核DNA双重调控下进行线粒体增殖，从而产生新的线粒体来满足细胞的能量需求。线粒体的自我更新对于维持线粒体的完整性及细胞能量代谢非常重要。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α (PGC-1α)在线粒体生物发生的调控中至关重要。据报道，PGC-1α可直接调控一系列转录因子，包括过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)、核呼吸因子(NRF) 1、NRF2、YY1 转录因子和雌激素相关受体α，这些都参与线粒体生物发生。

线粒体自噬是发生在线粒体中的一种特殊形式的自噬，可以特异性地清除损伤线粒体。目前的线粒体自噬研究主要集中在PINK1/Parkin、BNIP3/NIX和FUNDC1通路上。线粒体自噬始于自噬体的形成，自噬体是一种来自内质网(ER)的杯状双膜结构。泛素化底物与LC3 膜的相互作用触发自噬体，从而对受损的线粒体进行降解。

因此，适当的线粒体自噬是必要的，以减少受损线粒体的细胞存活。但是，如果线粒体自噬被过度激活，会导致健康线粒体被降解，从而损伤细胞。线粒体的生物发生已被证实能有效对抗IS 的神经功能缺损。其核心调控因子PGC-1 α 通过激活NRF1/2 和线粒体转录因子A (TFAM)，促进线粒体DNA 复制及呼吸链复合体合成，PGC-1α在IS 后表达显著降低。

研究发现，脑缺血后PGC-1α过表达可恢复ATP 水平至正常的70%，并减少氧化损伤标志物MDA 含量的50%；设法增加神经元和星形胶质细胞中关键蛋白PGC-1α的表达和去乙酰化，进而促进线粒体生物发生，完成线粒体的自我更新，显著减轻了缺血再灌注损失对神经功能的损伤。

激活AMPK-PGC-1α通路并增强线粒体生物发生为卒中康复提供了干预思路。在脑缺血过程中，线粒体自噬的有效作用仍存在争议。线粒体自噬通过选择性清除损伤线粒体，防止毒性物质累积，但其作用在IS 中具有双重性。PINK1/Parkin 通路是主要调控途径：缺血再灌注后，PINK1 在线粒体膜电位下降时稳定于线粒体外膜，招募Parkin 泛素化损伤线粒体，进而通过自噬体-溶酶体途径降解。有研究发现，脑缺血再灌注损伤会导致PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬清除率不足，线粒体膜电位降低，神经元损伤严重。

另一项研究在脑缺血后用不同的化合物如褪黑素、亚甲基蓝和西罗莫司治疗，通过增强线粒体自噬、抑制线粒体损伤导致的ROS 的生成和NLRP3 炎症小体的激活，可发挥神经保护作用，从而改善脑I/R 损伤。

作为支持线粒体自噬对抗神经炎症从而抑制缺血性损伤的进一步证据，其证明了线粒体自噬对IS 的保护作用。然而，如果线粒体自噬在IS 会过度增强，不仅清除了受损的线粒体，功能正常的线粒体可能也被一并消灭，则会加重IS 所致神经功能受损。例如另一项研究表明，miR-9a-5p 通过抑制缺血再灌注模型诱导的线粒体自噬和减轻细胞氧化应激损伤来减少IS 损伤。总而言之，在IS 的背景下，适度增强线粒体自噬具有保护作用，然而，当线粒体自噬过度且不受控制地增加时，则可能对IS 产生不利影响。

1.4 线粒体转移(细胞间与外源性)与IS

细胞间有一种通信网络叫隧道纳米管(TNTs)，参与膜囊泡和细胞器的转移。线粒体作为单独的细胞器，也参与了这种细胞内的交换。也有研究表明，线粒体转移也通过膜性细胞外囊泡(EVs)发生，如外泌体(30~150 nm)和大囊泡(30~1 000 nm)，并通过缝隙连接、细胞融合和直接摄取起效。基于细胞间可发生线粒体转移，有研究已经证实可将外源性线粒体进行移植。

内源或外源的健康线粒体转移至损伤细胞，修复损伤细胞的线粒体功能，保持线粒体的数量和质量的相对稳定性。现有研究发现，将自体来源的线粒体直接注入缺血鼠的侧脑室，大量注入的线粒体分布在缺血半暗带区域；此外，线粒体移植减少了神经元细胞损伤，减轻了胶质瘢痕形成，促进了缺血后脑神经元的再生。

另一项研究也表明，将大鼠细胞系来源的异源线粒体应用于缺血大鼠脑，脑梗死面积和神经细胞死亡均得到缓解。研究发现，星形细胞线粒体可以进入受损的皮质神经元，恢复神经元树突和ATP 水平。于是有研究从健康的原代星形胶质细胞中分离出线粒体，将其转移至受损神经元中，发现对受损神经元的存活和恢复有积极的影响。转移星形细胞来源的线粒体可能是治疗中风和其他神经系统疾病的一种新的治疗方法。基于这一观点，先发制人地移植外源性线粒体，以增强线粒体体内移植，这可能有助于临床转化。

总之，通过移植健康的线粒体至缺血损伤下的受损神经元或者胶质细胞中，可能发挥神经保护作用，减轻IS 的不利影响。线粒体移植为IS 提供了从能量代谢层面干预的新策略，但其临床应用仍需进一步研究验证。

2. 展望

目前治疗IS 的手段受到治疗窗口狭窄、选择性疗效和出血性并发症的限制，寻找IS 的潜在治疗靶点是重要而迫切的。线粒体质量控制通过维持线粒体形态、大小、数量、质量的动态平衡减轻线粒体功能障碍，推测可以发挥神经保护和修复作用，减少IS 带来的严重后果。通过线粒体质量控制来治疗IS 的优势在于可以突破治疗时间窗限制、精准靶向治疗以及联合治疗潜力，并转化为实际的医学价值。所以深入研究线粒体稳态的维持机制是目前亟需的。

IS 发生后，由于调控线粒体质量控制的相关蛋白出现变化，线粒体稳态也遭到破坏，例如drp1 介导的线粒体过度分裂、Opa1 破坏致线粒体融合障碍、PGC-1α及NRF1 表达水平降低导致线粒体生物发生减少以及PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬清除率不足等等。即使针对线粒体动力学和线粒体自噬等的机制已经取得了多项进展，这仍然是一个需要更多研究的复杂性问题。展望未来，线粒体质量控制的研究在临床应用中面临许多挑战与机会。

首先，如何在不破坏正常细胞功能的前提下精准调节线粒体动态变化需要继续探索；其次，在临床应用中，个体化治疗策略的制定显得尤为重要，因为不同患者存在不同的线粒体功能障碍模式。此外，开发能够促进线粒体自噬的药物成为一个重要的研究方向，这不仅为了促进受损线粒体的清除，还要避免过度自噬带来的潜在风险。

另外，研究者可集中攻关线粒体的生物发生，通过药物或基因疗法激活调控线粒体的生物合成，以应对因卒中导致的线粒体耗竭。同样，细胞间线粒体转移也显示出帮助受损组织恢复功能的潜力，这为开发新的治疗手段提供了参考方向。

同时，研究者们也需要对现有调节药物的安全性和有效性进行详尽地评估，以期发现能够显著改善IS 患者预后的候选药物。在推动线粒体质量控制机制基础研究的同时也应注重转化为临床实践，以期通过精确的时间窗内干预提高卒中患者神经修复和生活质量。结合现代生物技术的发展，通过个性化的治疗方案，针对线粒体不同的病理学变化制定干预策略，可能为IS 治疗带来突破性进展。

来源：潘嘉欣,董军,牟青春.线粒体质量控制的调控机制在缺血性卒中中的研究进展[J].海南医学,2025,36(09):1355-1358.

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