作者：刘安红，张静，李书香，钱欣，高鹏，宁夏医科大学总医院；夏阳，宁夏医科大学

癫痫（epilepsy，EP）是一种大脑神经功能紊乱性疾病，影响着全世界约6 500万人，其中，婴儿年发病率高达（82.1 ~ 118）/100 000。尽管临床治疗中已应用多种抗癫痫药物（包括单药及联合用药），但仍有约30% 的患者对药物治疗反应不佳，究其根本源于癫痫发病机制的复杂性和当前对其理解的局限性。

2017 年，国际抗癫痫联盟将癫痫病因分为结构性、遗传性、感染性、代谢性、免疫性及未知原因6类。其中，遗传因素在癫痫发病机制中占据关键地位，研究发现，约50% 的癫痫患者病因可追溯至遗传变异。随着分子生物学的迅速发展，二代测序技术显著拓宽了癫痫相关突变基因的鉴定范围。截至2025年初，人类孟德尔遗传数据库中已收录660多个与癫痫紧密相关的基因或位点，为癫痫的基因研究与临床诊疗提供了重要依据。

ALG13（UDP-N-acetylglucosaminyltransferase subunit）是编码UDP-GlcNAc转移酶亚基的X连锁基因，是ALG 家族的重要成员。蛋白质N-糖基化是真核生物中广泛存在的蛋白质翻译后修饰方式，在大脑中参与了从电位梯度变化到神经递质传递等诸多生理过程。ALG 基因家族与蛋白质N-糖基化密切相关，在各类因素影响下，ALG 基因变异会引起先天性糖基化障碍（congenital Disorders of glycosylation，CDG），这是一种累及中枢神经系统、消化系统、骨骼、眼睛等全身多器官多系统的复杂代谢性疾病。

临床数据表明，ALG13-CDG 在中枢神经系统中主要与特定类型癫痫，尤其是儿童发育性癫痫性脑病（developmental and epileptic encephalopathy， DEE）密切相关。DEE 起病早，即便给予积极干预，约60% 的患儿在2 岁后仍会表现为持续性癫痫发作。目前，ALG13 基因突变与癫痫关联的研究多集中于临床病例观察和基因鉴定，而ALG13 突变如何通过糖基化异常影响癫痫发生发展的分子机制仍缺乏深入探索。因此，阐明ALG13 突变导致糖基化异常引起癫痫的作用机制具有重要意义。本文首次从ALG13 基因的结构、功能及其突变与癫痫的临床关联出发，系统整合现有研究成果，探讨ALG13 突变导致糖基化异常在癫痫发生发展中的潜在机制，为癫痫的精准诊断和治疗提供新的理论依据。

1.　ALG13 基因和ALG13 蛋白的结构特征

2005 年，CHANTRET 等通过对细菌糖基转移酶MurG的生物信息学分析，鉴定出两个功能未知的开放阅读框，分别是与MurG C-末端结构域同源的YGL047w 样序列及类似于其N-末端结构域的YBR070c样序列；MurG是一种在细菌细胞壁肽聚糖生物合成中起重要作用的酶，其C 末端结构域可与UDP-GlcNAc结合并发生酶促反应，N末端包含脂质受体识别区域。

随后，BICKEL等在酵母中对上述序列进一步鉴定，证实了二者共同产生的蛋白质可以催化N-乙酰葡糖胺-2-磷酸-多萜醇（Dolichyl Pyrophosphate GlcNAc2，GlcNAc2-PPDol）的生物合成，从而确定了二者是参与N-糖基化过程中脂质连接寡糖合成第二步的关键基因，并首次将YGL047w命名为ALG13，YBR070c命名为ALG14。人类 ALG13 基因定位于X 染色体长臂2 区3带（Xq23），其在染色体上的分布区间位于111，665，811 ~ 111，760，649，该区间包含94 839 个碱基对（GRCh38/hg38），由35 个外显子构成，ALG13蛋白在人体多种组织中均有表达，包括大脑、睾丸、肝脏、肾脏、心脏、肌肉等（数据来源于GeneCards数据库）。

ALG13在空间结构上具有一种独特的拓扑结构，其N-末端存在一个类似罗斯曼折叠的混合平行和反向平行的β 折叠，该结构对维持ALG13 的稳定性和细胞生存至关重要。ALG13 C末端是一个具有两个螺旋的高度保守的罗斯曼折叠，其中α-螺旋结构能够将ALG13和ALG14亚基结合在一起，从而稳定二者之间的物理作用使ALG13/ALG14产生酶活性。

目前，生物学研究已鉴定出4种ALG13 异构体，分别为ALG13-ISO1、ALG13-ISO2、ALG13-ISO3 和ALG13-ISO4，其中ALG13-ISO1 最长并包含了1 137个氨基酸，ALG13-ISO2最短，由165个氨基酸组成。ALG13-ISO1和ALG13-ISO2 N末端均是由125个氨基酸组成的相同区域，但在C末端则有很大差异，这极可能是导致二者功能差异的关键所在（数据来源于Uniprot 数据库）。

研究证实，在上述异构体中，只有ALG13-ISO2的C末端区域含有将ALG13蛋白运送到内质网与ALG14蛋白作用的功能域。然而，目前对ALG13不同异构体的功能差异及ALG13-ISO2 在内质网中的具体作用机制尚未完全阐明，深入研究可能为理解ALG13突变如何导致糖基化异常提供新的线索。

2.　ALG13 在N-糖基化中的作用

N-糖基化是在酶的催化作用下，最终将寡糖链N-聚糖连接到蛋白质特定天冬酰胺残基上的过程。该过程始于内质网，组装含有14 种糖（Glc3Man9 GlcNAc2-PPdol）的脂质连接寡糖，前7 种糖由膜结合糖基转移酶添加到内质网膜胞浆侧，产生Man5GlcNAc2-PP-dol中间体，随后进入内质网腔后，中间体继续被内质网腔中的另外7 种糖延伸，产生的Glc3Man9GlcNAc2 从多萜醇转移到新生蛋白质的天冬酰胺残基上。

其中N-糖基化的第二步是将UDP-GlcNAc 中的N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）转移到GlcNAc-PP-Dol 上生成GlcNAc2-PP-Dol，这一过程由包含两个独立多肽的糖基转移酶所催化，即ALG13/ALG14。ALG13含有UDP-GlcNAc转移酶的催化结构域，但缺乏跨膜结构域；而ALG14 是一种膜蛋白，缺乏在糖催化中发挥直接作用的序列。

研究证实，在N-糖基化过程中，ALG14能将细胞质中可溶性的ALG13催化亚基从胞质中募集到内质网膜的表面，并在此活化为异二聚体UDP-GlcNAc 转移酶，这也是N-糖基化途径中唯一包含多个亚基的糖基转移酶。由此可见，ALG13是UDP-GlcNAc转移酶不可或缺的核心功能亚基，对于该酶的正常功能行使至关重要，靶向ALG13 催化域的小分子调控或将成为未来研究热点。

CDG是一类由糖基化过程缺陷导致的罕见遗传性疾病，该疾病可分为N-糖基化障碍、O-糖基化障碍、糖基磷脂酰肌醇锚合成障碍以及其他糖基化途径的紊乱。其中N-糖基化缺陷型CDG 最为常见，主要由于N-聚糖合成、加工、转运等环节障碍所引起，N-聚糖合成异常会引起多器官多系统损害，中枢神经系统中会直接影响大脑功能，引起神经发生、神经突生长、突触功能和记忆形成障碍等。

值得注意的是，在癫痫中常常能观察到与N-聚糖异常合成相关的病变同时出现，这提示N-聚糖合成异常在癫痫发病机制中可能扮演重要角色。而ALG13 作为N-聚糖合成的关键基因，其突变同样可能通过糖基化异常导致特定神经元蛋白（如离子通道和神经递质受体）功能受损，这或将为揭示癫痫分子机制提供新视角。

3.　ALG13-CDG 相关癫痫的临床研究现状

2012 年，1 名患有多系统疾病的男孩血液中首次鉴定出ALG13 基因突变，该患者表现为具有多种发作类型的难治性癫痫、小头畸形、肝肿大等，并在1岁时死亡，转铁蛋白等电聚焦检测结果显示N-糖基化异常，符合I-CDG的诊断，这也是发现的第1 例因X 连锁基因突变而导致的CDG。

本综述检索了截止2025年初在Pubmed 和中国知网已报道的92例ALG13 基因突变患者，其中女性占比显著，高达83.7%（77/92）。此外，突变位点c.320A > G（p.Asn107Ser）在所有病例中占比尤为突出，达73.9%（68/92）。值得关注的是，在病史清晰可查的89例患者中癫痫患病率高达91.0%（81/89），这凸显出了ALG13 基因突变与癫痫之间的紧密联系。

在一项聚焦于癫痫性脑病发病机制的遗传学队列研究中，研究团队纳入了149 例West 综合征和115例Lennox-Gastaut综合征患者作为研究对象，对264 个先证者及其父母进行了全外显子组测序，所有候选的新生突变通过Sanger测序验证。此项研究中发现了两例患者存在相同的ALG13 基因新生突变（c.320A > G；p.Asn107Ser）。然而，研究人员通过计算基因特异性突变率证实了上述ALG13 位点的新生突变理论上发生在不同先证者的同一位点的概率极低，有力地证实了ALG13 基因突变与癫痫发生的高度相关性。

在另一项124例无特定结构及代谢病因的婴儿性癫痫痉挛综合征的多中心研究中，对所有病例经基因检测与分析发现，105 例单基因疾病患儿中有5 例存在ALG13 基因突变，证实ALG13 基因是婴儿性癫痫痉挛综合征的重要致病基因之一。

除此之外，在多项针对不明原因癫痫性脑病患儿开展的基因筛查研究中，也同样检测到了ALG13 基因突变的存在。这些研究一方面为ALG13 基因突变致痫的相关研究提供了坚实的数据支持，另一方面显著拓宽了ALG13 基因突变谱的内容。鉴于N-糖基化几乎涉及细胞内所有生理活动，故ALG13-CDG 患者的临床表现兼具多样性和异质性。然而，对多项临床案例进一步分析后发现，这类患者几乎均有神经系统受累表现，其中较为典型的包括DEE、智力障碍及重度发育迟缓等。

ALG13-CDG患者通常在婴儿期即表现出神经系统相关症状，其中癫痫性痉挛是ALG13-CDG 的常见症状，首次发作平均年龄为5.7月龄。除此之外，部分患者存在或伴发多种其他类型的发作形式，如肌阵挛、强直阵挛、失张力发作等。尽管现有数据表明ALG13 c.320A > G突变位点与癫痫存在强关联，但限于样本量相对有限，未来还需扩大研究规模以系统分析不同突变位点的功能及其与表型的关联，尤其是c.320A > G位点突变的分子机制，这可能为开发靶向治疗策略提供依据。

ALG13-CDG除中枢神经系统表现外，受累个体还可能表现为肌张力低下、小头畸形、视神经萎缩、肝肿大等不同系统异常。针对该类疾病的诊断除临床表现为，常规检测手段具有非特异性，如脑电图通常仅表现为高度失律的特定形式，脑核磁有部分患者出现脑萎缩，大部分患者则呈现出髓鞘形成延迟、胼胝体变薄等非特异性改变。

临床实验室诊断方面不同于常见的CDG，大部分携带ALG13 相关突变的患者，在进行转铁蛋白等电聚焦检测（一种用于检测N-糖基化缺陷的方法）时通常显示正常的糖基化水平。基于精准医学发展的基因检测、质谱分析等技术虽展现出更高的检测效能，但其耗时长，费用高，严重制约了临床工作效率。因此，开发精准ALG13-CDG类疾病诊断工具，保障临床工作高效开展，成为当下亟待解决的问题。

除上述诊断困境外，ALG13-CDG 相关癫痫的治疗同样面临巨大挑战，此类患者耐药性显著，临床发现苯二氮䓬类药物（氯巴占、氯硝西泮）、肾上腺皮质激素在部分患者治疗中具有一定的疗效，或许可用于试验性治疗，此外采用生酮饮食可减少或终止部分患者的癫痫发作。这些发现为当前ALG13-CDG相关癫痫的治疗提供了可行的试验性方案，但究其根本，还需从病因机制着手，从根源解决该类疾病的治疗困境。

4.　ALG13-CDG 相关癫痫的病因机制探索

CDG 相关癫痫的病因学研究仍处于探索阶段，目前学界围绕CDG与神经功能紊乱的关联提出了几种假说。一种说法是CDG引起先天性脑结构发育异常，致使神经元迁移障碍引起癫痫发作；另一种说法是，某些CDG的信号转导物（如受体）存在糖基化缺陷，促使癫痫发作。目前认为ALG13-CDG 相关癫痫是由于ALG13 基因突变，导致UDP-GlcNAc转移酶活性降低，或是影响ALG13与脂质连接寡糖前体的结合及后续运输流程，进而干扰N-聚糖合成引起细胞膜内电压门控离子通道蛋白的功能异常，打破兴奋性和抑制性神经元之间的固有平衡而促进癫痫发生。

一项探索性研究证实了ALG13 基因与癫痫之间的关联。研究显示，ALG13蛋白高表达在与癫痫发生密切相关的皮质和海马中，同时在ALG13 基因敲除（knockout，KO）小鼠中观察到以雌性小鼠为主的自发性癫痫发作，且小鼠对海人酸或匹罗卡品诱发癫痫的易感性及癫痫发作的严重程度明显增加，不仅如此，海人酸诱发的癫痫发作活动，还会显著改变ALG13 基因的mRNA 和蛋白质表达。这一结论从动物模型层面进一步证实了ALG13 基因异常在癫痫形成及发展中的促进作用。基于此，后续针对海人酸作用下的深入研究发现，ALG13KO小鼠海马CA1、CA3及DG区出现更加明显的神经元丢失。

膜片钳记录显示，ALG13 缺乏后微型抑制性突触后电流（mIPSC）的幅度降低，而这一现象在地西泮（GABA受体的正变构调节剂）治疗后得到了明显改善，与此同时小鼠癫痫发作频率也大幅减少。这表明ALG13 突变后GABA能抑制性突触传递减少并促进癫痫发生，潜在机制可能涉及ALG13 缺失影响了GABAARɑ2的转录进而导致抑制性突触传递受阻。由此可见，ALG13 基因缺失不仅可能会破坏海马区神经元原本稳定的生理功能和生存微环境，更会进一步干扰神经电活动的有序传导和整合，影响神经环路的完整性，这可能是此类癫痫形成的核心要素之一。

总之，ALG13-CDG 癫痫形成的机制可能涉及多种途径，目前此类研究相当有限，未来还需结合多组学分析（如蛋白质组学、代谢组学）和功能实验，系统解析ALG13 基因突变如何通过糖基化异常影响神经元功能和微神经环路稳定性，以便更全面精准地揭示ALG13 突变与癫痫相关性的内在联系。此外，ALG13 基因突变是否通过泛素化或其他翻译后修饰途径参与癫痫的发生也值得进一步探索。

来源：刘安红,张静,李书香,等.ALG13突变相关糖基化障碍型癫痫的研究进展[J].实用医学杂志,2025,41(08):1091-1096.

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